脑室外引流相关感染防控的研究进展

孙艳梅，罗 霜 综述 王 鹏 审校

1.成都市第五人民医院（成都中医药大学附属第五人民医院，第二临床医学院）神经外科（成都 611130）；2.成都中医药大学医学与生命科学学院临床医学系（成都 611137）；3.成都市肿瘤防治所（成都 611137）

脑室外引流术（external ventricular drainage，EVD）是神经外科的基本术式之一，能有效引流脑室内容物，监测和控制颅内压（intracranial pressure，ICP），临床应用极为广泛。世界上首例EVD 由医生Claude-Nicholas Le Cat 于1744 年完成[1]。在随后的200 多年间，这一技术逐渐发展、改进和扩大了临床适应证。时至今日，EVD已拥有一整套规范化的手术流程，现常用于脑室出血、蛛网膜下腔出血、脑积水和其他颅内疾病的诊治，特别是急性颅内高压等神经外科急症的治疗[2]。EVD 系统是由体内引流管和体外无菌闭合性引流装置组成，EVD 通过这个密闭系统将脑脊液向体外持续引流。虽然这类手术的标准化和精细化程度逐渐提升，并出现了新型的导管材料和标准化的术后导管护理，但是由于引流管通常需要长时间留置（通常达1至2周以上），患者术后容易发生脑室外引流相关感染（external ventricular drainage related infection，ERI），还可能引发其他并发症。不仅增加了治疗难度，延长了住院时间，还有可能加重神经功能障碍从而导致患者预后不佳，甚至导致患者严重残疾和死亡。自上世纪90年代以来，有关EVD的研究主要集中在提高手术的整体安全性上，学者们主要关注如何提高引流的精准性、开展操作者培训和控制感染[1]。但在ERI精准防控方面还有待进一步研究，本文拟对ERI防控认识、防控策略、防控器材、防控方法以及新技术和新方法、信息化与精准化防控和相关研究进展进行综述，以期为该领域学者提供研究思路和有益借鉴。

1 ERI的防控认识、方法与器材

EVD 最为显著的并发症是产生ERI[3]。荷兰学者BEEK 指出9%～ 20%的脑室外引流患者术后会发生ERI[4]。感染一旦发生，会使患者产生医源性脑膜炎，严重者可诱发脑室炎和脑室内脓肿，显著延长患者的住院时间，增加医疗费用，甚至导致死亡。目前认为，EVD 的留置时间、频繁脑脊液采样、脑脊液漏是导致ERI的重要危险因素，更换引流管及其他疾病状态也可以增加ERI的风险[5-6]。

国际上认为，可减少ERI的措施包括：按照标准流程进行严格无菌操作、切口护理、引流装置的有效封闭等。鉴于EVD 的高感染率，很多学者建议制定严格的操作流程、集束化管理以及开展操作者培训，可以实现良好的ERI 控制率[7]。制定的严格的操作流程包括保持引流系统密闭、控制ERI发生的危险性因素、改进引流方式、使用抗生素、采用带有抗生素涂层的导管、使用抗菌敷料以及如何固定引流管等具体措施[5]。针对这些预防策略，往往需要多种器材。所涉及到的器材如下：长隧道式引流管、抗生素浸渍导管或银浸渍脑室引流管、CHX敷料、A-D设备及其他导管固定装置等。

但由于现阶段ERI 早期往往不能及时发现，导致患者错过最佳治疗时间。若能早期进行风险预警，将会进一步降低ERI的发生率，获得更好的临床结局。

2 ERI的防控策略

2.1 改进引流方法

控制ERI发生的策略之一是改进引流方法。2018年至2019年，北京协和医院神经外科中心开展了一项前瞻性随机对照研究来评价隧道式脑室外引流（tunneled external ventricular drainage，T-EVD）和标准脑室外引流（standard external ventricular drainage，S-EVD）相关感染的发生率。研究结果表明与S-EVD相比，TEVD可以降低ERI的风险（19.6%vs 4%），但T-EVD只是延缓了潜在的感染，而对ERI 实际发病率没有显著影响[8]。同一时期，来自丹麦和英国的研究中心分别进行了关于T-EVD 与螺栓连接的脑室外引流（boltconnected external ventricular drainage，BC-EVD）的回顾性分析以及前瞻性研究，指出BC-EVD优于T-EVD，其更安全、准确、经济、实用，并提出BC-EVD作为脑室造瘘术首选的建议[9-10]。印度的一项系统评价和meta分析的研究结果同样支持BC-EVD 感染的机会比TEVD 少的观点[11]。感染还可能与引流位置有关，大多数作者指出，与硬膜下引流相比，骨膜下引流的感染等并发症可能更少，更安全[12-13]。

2.2 早期干预危险因素

另一项控制ERI的策略是分析感染发生的危险性因素，在早期采取适当的干预措施。来自德国的研究指出，EVD 和腰大池引流（lumbar drainage，LD）相关脑膜脑室炎的危险因素包括既往发生过感染和并发肿瘤，感染更易于发生在单纯行LD的患者[14]。以色列学者发现在行EVD 的患者中，引发感染的危险因素包括糖尿病、脑脊液漏、引流管开放和引流持续时间，而严格进行内镜检查、缩短引流时间、避免不必要的引流管开放和操作是预防感染的关键[15]。国内天坛医院报道了儿童肿瘤患者发生EVD 感染的危险因素，指出术前-脑室腹腔分流、手术时间、术中输血、脑脊液取样频率和EVD持续时间与ERI相关[16]。笔者前期关于脑脊液外引流相关颅内感染的研究也发现，外引流留置时间、脑脊液漏、脑脊液漏持续时间、双侧外引流、GCS评分、合并糖尿病、引流期间入住外科重症监护室与患者引流后颅内感染有关[17]。

2.3 改进导管材料

改进导管材料，包括使用抗生素浸渍导管或银浸渍脑室引流管，可控制导管细菌定植，从而减少导管相关性感染。在一些早期的研究中，抗生素浸渍导管和银浸渍脑室引流管的临床应用，使脑室外引流相关感染的发生率发生了显著下降。一项发表于2003 年由美国Barrow 神经研究所发起的6中心回顾性随机对照研究显示，抗生素浸渍导管细菌定植率是普通导管的一半（17.9%vs 36.7%），脑脊液培养阳性率是普通导管的1/7（1.3%VS 9.4%）[18]。一项关于含银导管的2中心前瞻性随机对照研究发现，普通导管和含银导管ERI的发生率存在显著差异，分别为21.4%和12.3%[19]。然而，随着更大规模多中心研究的开展，抗生素浸渍导管和含银导管并未显示出减少ERI 的作用。2018 年，来自于英国和爱尔兰的21中心回顾性研究显示，不同材质导管（抗生素浸渍导管、含银导管、普通导管）之间导管相关感染风险没有显著差异[20]。可以看出，临床证据并非全部支持抗菌浸渍导管的应用。尽管如此，较高级别的临床证据（RCT及大型Mata分析[21]）偏向于支持抗菌浸渍导管能降低感染风险的观点，研究者也偏向于认为此种导管在预防脑室外引流感染方面有优势。美国神经重症监护学会提出共识声明，推荐抗菌浸渍导管作为控制脑室外引流管的必备流程[22]。

2.4 合适的抗菌敷料

控制ERI 也可以采取合适的抗菌敷料，从而减少导管插入部位的微生物定植以及抑制微生物生长。目前，抗菌敷料包括氯己定敷料（chlorhexidine，CHX）透明敷料（transparent dressing，TD）、有边聚氨酯敷料（bordered polyurethane dressing，BPU）和藻酸银敷料(silver alginate Dressing，SAD）等。2019年，国内一项系统回顾和网络荟萃分析表明，透明敷料可能是预防导管相关血液性感染（CRBSI）的最佳方法，BPU可能最低有1/1 000 的CRBSI 发 生率风险[23-24]。2021 年由Geoffrey Jefferson 大脑研究中心神经外科发起的一项随机对照研究显示，使用CHX 后皮肤细菌定植和ERI 发生率均减少了50%。但由于存在较高的选择性偏倚，同时早在2011 年和2017 年已有针对CHX 的不耐受或过敏反应的报告（包括从局部反应到罕见的过敏性休克病例）[25-26]，该研究具有一定的方法局限性和存在临床应用风险的可能性。也有学者指出，CHX 敷料抑制微生物的作用显著，毒性风险相对较小[27]，未来可以开展多中心、前瞻性、随机试验来评估EVD 应用CHX 的安全性和有效性。

2.5 预防性应用抗生素

美国传染病学会关于医源性脑室炎、脑膜炎和手术中抗菌预防的临床实践指南以及神经危重症护理学会关于EVD 植入和管理的共识声明均指出，在包括EVD 在内的神经外科手术术前，应给予一次常规剂量的抗生素。如有必要，术中再给药，但不建议在放置引流管期间使用，以免微生物产生耐药性[22，28-29]。2006年，RATILAL 等[30]支持在EVD 植入术后第一个24 h 内使用全身性抗生素，但当时的获益还不确定。2015年，印度的一项研究建议抗生素的预防性使用仅限于清洁的神经外科手术，如脑室造瘘术的围手术期使用[31]。2016 年，美国学者开展的一项单中心研究表明，EVD或开颅术在围手术期使用全身性抗菌药物，感染风险不会增加[32]。也有学者指出应避免长期预防性使用抗生素，否则会增加耐药微生物[33]。使用抗生素控制感染时，需根据体外药敏试验合理选择药物种类和治疗方案，因为并不是所有的抗生素都能充分穿透血脑屏障[6，34]。如果静脉注射抗生素的效果不佳，可以通过鞘内注射抗生素和脑室内注射抗生素来控制颅内感染。值得注意的是，由于耐药菌的增多和耐药谱的改变，学者们不得不重新审视预防性抗生素在神经外科手术的作用。目前需要更高级别的证据，以指导预防性抗生素的应用，最大程度保证患者的安全。

3 防控新方法、新技术

3.1 间歇性脑脊液引流和长程皮下通道脑室外引流

来自英国的一项系统综述和荟萃分析比较了持续性脑脊液引流与间歇性脑脊液引流。结果显示，与持续引流相比，蛛网膜下腔出血患者术后间歇性外引流可降低ERI 发生率（RR=0.20，95% CI 0.05 to 0.72，Isquared=0%）和EVD 阻塞的发生率（RR=0.45，95%CI 0.27 to 0.74，I-squared=0%）[35]。国内也有研究发现，改良后的间断引流法可以获得与持续引流法同样的引流效果，同时能有效避免了低颅压、脑室积气、颅内感染等并发症的发生[36]。然而，到目前为止，间歇引流的优势仅仅是基于一些有限的研究数据推断而来，还没有明确的指南，未来仍需要大型的随机对照实验来比较采用间歇引流患者和采用持续引流患者的长期功能结果。

一项来自印度的关于长隧道式引流（long-tunneled external ventricular drainage，LT-EVD）与ERI 发生关系的回顾性分析发现，导管隧道长度小于和大于5 cm 的感染率分别为83%和17%。这表明ERI发生率和导管长度之间存在明显的负相关，LT-EVD是一种安全有效的脑脊液分流方法，是治疗神经外科疾病的良好选择[37]。LT-EVD 技术可以安全地延长脑室外引流时间（超过1个月），疗效好，适用于顽固性积液和难治性颅内感染的患者[38]。

3.2 采用导管固定装置

由于EVD 相关感染通常是由皮肤菌群引起的[39]，如果能防止引流导管与皮肤之间的直接接触，就可以减少皮肤菌群相关的脑脊液感染。一项回顾性观察研究介绍了一种为使用EVD的3 岁以下患儿所开发的硬膜外/颅外附件装置（A-D 设备）。此装置提供的涂层和桥接效应促使导管不会接触皮肤，可以减少3 岁以下患有急性脑积水患者的EVD相关感染[40]。来自意大利的学者描述了一种导管锁定辅助EVD 放置的新装置，该装置可以永久密封颅骨缝隙，相当于充当了一种“盾牌”，防止微生物从皮肤直接传播，从而减少了ERI的发生率[41]，但仍需要进一步研究。

3.3 进行集束化干预

多项研究表明，通过遵循标准化的循证感染控制方案，对EVD植入和护理进行集束化管理，进行具有循证依据的干预组合，可以显著降低ERI 的发生率[39-42]，并被神经重症监护学会推荐。南方医科大学相关研究人员[22]开展了一项前瞻性临床对照研究，通过采用EVD 集束化策略管理方法，包括精细及无菌化操作技术、皮下隧道及引流管固定技术、围手术期抗生素预防、教育和无菌化护理、标准无菌化脑脊液采样流程、减少引流管操作次数和缩短引流时间，从而规范了手术流程和护理操作流程。结果表明，与对照组相比，采用集束化策略后EVD 患者的ERI 发生率由11%降至3%，集束化策略能有效预防ERI的发生[43]。集束化护理是由美国健康研究所提出的[44]，以循证医学为基础制定的安全有效的护理干预的集合。在英国伯明翰伊丽莎白女王医院进行的一项前瞻性研究中，EVD 集束化护理的引入显著降低了ERI（从27%降至10%）[45]。一项研究卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）发病率的循证实践指出，集束化护理可以帮助护士降低SAP 的发病率[46]。然而，集束化干预措施相关科学研究主要集中在欧美等发达国家，国内此方面的干预研究相对缺乏，今后国内感染控制相关人员可着重进行此方面的研究，以期减少ERI的发生。

3.4 使用Ommaya储液器的EVD改良术

Ommaya囊置入颅内后与外界不连通，整个装置被密闭在头皮下，可以随时、多次经囊穿刺持续引流，具有操作简单、延长引流管留置时间、局部给药等优点，还可以明显减少逆行感染的概率[47-48]。近期，一项来自印度的研究也证实了通过Ommaya 腔室进行脑室外引流是一种安全有效的方法，可用于减少感染等导管相关并发症[49]。

4 感染预测模型与信息化和精准防控技术

近年来，随着医院信息化的不断发展和大数据时代的到来，信息化和精准化的感染防控技术被越来越多的应用到国外及国内各大临床医疗中心。监测网络的使用不仅使监测的效率提高，更可通过建立感染预测模型，对高危险患者进行早期预警，制定个体化医院感染防控措施，降低医源性感染的发生，提高患者预后和生活质量。

4.1 传统预测模型

美国霍普金斯大学研究人员通过分析1 744 例腹部大手术患者的临床资料，构建了一个简单的10分制手术部位感染评分系统。该模型结合了围手术期的危险因素，如输血、呼吸急促以及手术方式，可根据手术部位感染风险对患者进行准确的分层[50]。华盛顿大学的学者通过研究乳腺手术患者的个体因素与手术部位感染的关系，构建了感染预测模型，建立了三个感染风险层，并观察到分层与感染率有很好的相关性[51]。澳大利亚和新西兰重症监护研究中心、莫那什大学、墨尔本大学使用1 578 例接受胃肠道或肝胆管癌切除术患者术后第3 d的实验室数据（POD3），在POD3上建立了五个常用测量变量的预测模型，用曲线下面积测量模型性能。实验结果表明模型可以准确预测器官/腔隙的外科手术部位感染[52]。此外，新加坡国家神经科学研究所通过使用决策树模型，开发了一个具有广泛包容性的EVD风险分层方法。结果表明使用这一风险分层模式可在多个医疗机构中降低ERI的发生风险[53]。

国内学者通过分析神经外科手术患者的临床数据，发现术后颅内感染的相关危险因素包括II 型糖尿病、幕下手术、手术持续时间、引流方式和脑脊液漏。基于以上危险因素，该研究者应用R 软件构建得到个体预测颅内感染风险的列线图模型。受试者操作特征曲线评估显示该模型的区分度良好，曲线下面积为0.849。同时，该模型预测神经外科患者术后颅内感染校准度良好，校准曲线斜率接近于1。提示该模型可用于甄别感染高风险患者，具有临床推广应用价值[54]。近期，我们通过分析LD 患者的临床资料，构建了感染预测模型和可视化工具，以指导临床医师降低LD相关感染的发生[55]。该研究通过探讨和筛选LD 相关感染的危险因素，应用多因素Logistic 回归分析方法构建感染风险预测模型，并绘制列线图为临床医师提供可视化的评分工具，具有一定的临床应用前景。同时，我们研发了院内神经外科手术感染监测网络系统，可将LD患者纳入平台管理，以初步实现感染风险预警。然而，目前关于EVD 所引发的感染尚无较好的预测方法，需要开展多中心研究和建立网络预警平台，以降低感染的发生。

4.2 基于机器学习的预测模型

预测模型除了采用传统统计学方法通过多因素Logistic回归分析来实现，还可以采用数据挖掘的方法，通过机器学习（machine learning，ML）算法筛选与疾病相关的变量来完成。一项预测癌症患者感染侵袭性念珠菌的危险因素研究，评估了3种ML模型和传统统计模型的预测性能，通过精度、召回率、F1 评分、准确度和受试者工作特征曲线下面积（area under receiver operator characteristic curve，AUROC）来实现。结果显示，所有ML模型（AUROC 0.771-0.889）的表现都优于统计模型（AUROC 0.677）[56]。国内学者推导和验证了新的SAP 监督ML 模型，方法是将患者的电子病历（electronic medical record，EMR）和生理传感器数据相结合来预测和判断SAP。结果表明此模型具有良好的疾病识别能力，ML应用可能有利于SAP的早期识别[57]。

ML 算法已经证明了它在创建高质量预测模型方面的能力，但一些研究中模型的性能评价主要基于内部验证。因此，要创建对不同人群都具有普遍临床适用性的预测模型，开展外部验证是其关键之一[58]。韩国学者创建了一个基于ML的术后预测模型，该模型采集自动导入的客观和定量的临床信息，并针对多中心数据进行外部验证，可作为一个适用于多家医院的用于预测手术预后的人工智能模型[59]。然而，为使模型更具有广泛的适用性，需要纳入更多医疗中心的患者数据，对模型进行优化，从而建立具有良好一致性和可靠性的升级版模型。同时，还需要设计以患者为导向的干预实验，以此来检验模型的临床有效性。

5 小结和展望

本文就ERI 的防控认识、方法、器材、策略及其进展，以及感染预测模型与信息化和精准防控技术进行了综述，综述内容可为EVD精准防控感染相关领域提供研究思路和有益借鉴。随着5G 通信和人工智能的到来，“5G+人工智能”这种强强携手的技术联合，可能成为未来包括EVD在内的各类外科手术感染防控的研究方向之一。它具备自主操控、深度学习和人际协作等技术特征，以及快速部署、实时传输和安全可溯等应用优势，有着广阔的发展和应用前景，势必将在精准医疗时代发挥重要作用。但也涉及技术发展应用平台建设，伦理研究等诸多问题，还需要不断地探索并在临床实践中检验。