多西他赛联用不同抗肿瘤药物用于乳腺癌的不良反应分析及临床用药评价

黄晓婷 郭岱年 方 翎 张汉增

（1.汕头大学医学院附属肿瘤医院药学部，广东 汕头，515000;2.汕头大学医学院附属肿瘤医院临床药物试验机构，广东 汕头，515000;3.汕头大学医学院附属肿瘤医院静配中心，广东 汕头，515000）

乳腺癌目前在全球的发病率己超越肺癌[1]。我国是乳腺癌发病率及病死率较高的国家之一[2]。我国改革开放以来经济迅速发展，其带来的生活方式（缺乏运动等）和社会文化（拒绝生育和推迟生育）以及工业劳动力中女性比例增加，都对乳腺癌的发生发展产生影响，导致乳腺癌发病率越来越高[3]。化疗是治疗乳腺癌的重要手段[4]。乳腺癌新辅助化疗方案包括蒽环类（表柔比星）联合紫杉类药物治疗[5]。但药物相关的不良反应常常在传统蒽环类药物的治疗中出现[6]。曲妥珠单抗联合化疗是复发转移乳腺癌及Her-2 阳性早期患者的标准治疗方案[7]。新辅助化疗可降低肿瘤临床分期、缩小瘤体，是局部晚期乳腺癌患者的首选治疗方案[8]。乳腺癌的病理类型、临床分期以及分子分型等是选择治疗方案的参考因素。与此同时，新辅助化疗有助于医师判断患者瘤灶是否对所选化疗药物敏感。临床医师如何凭借经验根据患者个体差异选择适合的新辅助化疗方案是今后临床工作中的重点。为此，本研究探讨了多西他赛联用不同抗肿瘤药物用于乳腺癌的不良反应分析及临床用药评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年3 月—2021 年3 月在汕头大学医学院附属肿瘤医院就诊的78 例乳腺癌患者，根据治疗方案的不同分为3 组，TH（多西他赛+曲妥珠单抗）组24 例，TE（多西他赛+表柔比星）组25 例，TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）组29 例。三组患者均为女性，其中TH 组年龄35～50岁，平均年龄（41.81±3.32）岁；病程24～40 个月，平均病程（33.21±3.24）个月；肿瘤直径1.5～5.0 cm，平均肿瘤直径（4.02±0.45）cm；临床分期Ⅰb2 期14 例，Ⅱa 期10 例。TE组年龄32～53 岁，平均年龄（42.36±4.38）岁；病程22～41个月，平均病程（34.13±3.16）个月；肿瘤直径1.5～5.5 cm，平均肿瘤直径（4.14±0.52）cm；临床分期Ⅰb2 期14 例，Ⅱa期11 例。TEC 组年龄31～55 岁，平均年龄（43.11±4.26）岁；病程25～42 个月，平均病程（34.38±3.15）个月；肿瘤直径2.0～5.8 cm，平均肿瘤直径（4.24±0.71）cm；临床分期Ⅰb2 期16 例，Ⅱa 期13 例。三组年龄、病程、肿瘤直径比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经汕头大学医学院附属肿瘤医院医学伦理委员会批准通过。所有患者对本研究内容知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合乳腺癌诊断标准[9]，选择术前新辅助化疗需满足条件之一：腋窝淋巴结存在转移；HER-2 阳性；有保乳意愿，但难以保乳者；分子分型为三阴型；肿块较大（＞5 cm）。②女性。③卡氏功能状态评分≥70 分。④符合新辅助化疗的治疗指征。⑤临床资料完整。⑥生存期半年以上。

排除标准：①合并淋巴结远处转移。②哺乳期以及妊娠期或计划6 个月内妊娠者。③重要脏器功能障碍。④合并内分泌、血液性疾病。⑤有精神异常或癫痫史。⑥对本研究药物过敏者。

1.3 方法

所有患者化疗前6 h 和12 h 均给予口服醋酸地塞米松片（生产企业：安徽金太阳生化药业有限公司，国药准字H34021845，规格：0.75 mg/片）0.75 mg；化疗前30 min 托烷司琼（生产企业：南京恒生制药有限公司，国药准字H20060694，规格：5 mL∶5 mg）静脉滴注5 mg，输注时间≥30 s。

TH（多西他赛+曲妥珠单抗）组：多西他赛（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字H20041128，规格：4 mL∶80 mg）静脉滴注75 mg/m2，1 次/d；曲妥珠单抗（生产企业：美国Genentech Inc.，国药准字J20180073，规格：440 mg∶20 mL）静脉滴注2 mg/kg，1 次/d。

TE（多西他赛+表柔比星）组：多西他赛静脉滴注75 mg/m2，1 次/d；表柔比星（生产企业：瀚晖制药有限公司，国药准字H19990280，规格：10 mg/支）静脉滴注70 mg/m2，1 次/d。

TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）组：多西他赛静脉滴注75 mg/m2，1 次/d；表柔比星静脉滴注70 mg/m2，1 次/d；环磷酰胺（生产企业：江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857，规格：0.2 g/瓶）静脉滴注500 mg/m2，1 次/d。

个疗程为21 d，所有患者均用药4 个疗程。

1.4 观察指标

①临床疗效：在患者资料中，依据实体瘤疗效评价标准。所有病灶完全消失，临床症状消失且维持4 周以上判定为完全缓解（CR）；病灶最大直径乘积及最大垂直直径减少＞50%，临床症状部分消失且维持4 周以上判定为部分缓解（PR）；病灶最大直径乘积及最大垂直直径减少≤50%、增加≤25%，临床症状部分消失判定为稳定（SD）；病灶最大直径乘积及最大垂直直径增加＞25%，临床症状无改善甚至加重判定为疾病进展（PD）。总有效（RR）率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②收集三组的不良反应发生情况：包括胃肠道反应、脱发、肝肾功能异常、骨髓抑制发生情况。不良反应发生率=（胃肠道反应+脱发+肝肾功能异常+骨髓抑制）例数/总例数×100%。③清晨空腹抽取5 mL 静脉血，离心，放入冷藏室待测，采用酶联免疫吸附法检测血清可溶性自杀相关因子（sFas）水平。采用化学发光法检测血清雌二醇（E2）、促卵泡生长激素（FSH）水平。④生存率：随访1 年生存率，生存率=实际存活例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

数据分析采用SPSS 24.0 软件学软件，符合正态分布的计量资料用（）表示，采用F 检验；计数资料用[n（%）]表示，分类资料釆用χ2检验，等级资料组间比较采用Kruskal-Wallis H 秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较

TH 组疗效显著高于TE 组（P＜0.05）；TEC 组疗效显著高于TE 组（P＜0.05）；TH 组和TEC 组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组临床疗效比较 [n（%）]

2.2 三组不良反应发生情况比较

三组患者资料所记录的不良反应均为轻度，并且经过相应处理均可逆转、可耐受，恢复效果较好。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组不良反应发生情况比较 [n（%）]

2.3 三组血清生化指标和1 年生存率比较

三组sFas 水平和1 年生存率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中sFas 水平两两组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TEC 组1 年生存率显著高于TE 组（P＜0.05），其余两两组间生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。三组FSH 和E2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 三组血清生化指标和1 年生存率比较 [n（%）/（）]

表3 三组血清生化指标和1 年生存率比较 [n（%）/（）]

注：TH 组 和TE 组sFas 水 平 比 较，t=2.674，P=0.011；TH 组 和TEC组sFas 水平比较，t=7.293，P＜0.001；TE 组和TEC 组sFas 水平 比较，t=6.001，P＜0.001）。TH 和TE 组1 年生存率比较，χ2=2.787，P=0.095；TH 组和TEC 组1 年生存率比较，χ2=1.077，P=0.299；TE 组和TEC 组1年生存率比较，χ2=7.535，P=0.006。

3 讨论

3.1 临床疗效

乳腺癌是临床常见恶性肿瘤，可在各年龄阶段发病，45～54 岁居多，且随着年龄增加，发病率降低[10]。泌乳障碍、乳房肿块等是乳腺癌患者发病后的主要症状。临床治疗多采用综合治疗，如化疗手术联合。新辅助化疗具有尽早杀灭转移细胞、缩小肿块的作用，广泛应用于乳腺癌的治疗中，但化疗方案较多，治疗效果不尽相同[11]。其中ET 方案最为常用，多西他赛属于半合成紫杉醇类抗肿瘤药物，是各种化疗方案的主要化疗药物，表柔比星属蒽环类抗肿瘤药物，两者结合的ET 方案通过对肿瘤细胞微管解聚的抑制，促进其聚合，破坏肿瘤细胞有丝分裂，肿瘤细胞增殖受到阻止，实现抗肿瘤目的，降低术后复发率，延长生命[12-13]。序贯4 周期多西他赛的ECT 方案、4 周期含蒽环类药物的化疗（环磷酰胺和表柔比星）是目前乳腺癌最常见的化疗方案之一。方案中的环磷酰胺既是一种免疫抑制剂，也是一种广谱抗肿瘤药物。环磷酰胺进入肝脏后被激活进入肿瘤细胞，交叉联结肿瘤DNA并阻碍其合成，最终导致肿瘤细胞死亡。本研究中结果表明，TH 和TEC 治疗乳腺癌的效果均优于TE 治疗，且两者效果相当。可见TH 方案可有效替代选择乳腺癌的辅助治疗[14]。TH方案中的曲妥珠单抗抑制癌细胞内酪氨酸激酶活性，是一种人源化单克隆抗体，由重组DNA 衍生，其抑制肿瘤细胞增殖存活，可改善预后[15]。

3.2 不良反应发生情况

长期化疗存在药物耐受性、不良反应。环磷酰胺经磷酰胺酶及磷酸酶水解，生成的磷酰胺氮芥作用于肿瘤细胞，对尿道和心脏具有一定毒性，有致癌风险[16]。心律失常、心力衰竭、心功能不全和心包疾病，尤其是左心功能不全是蒽环类药物心脏毒性体现，接触此类药物短时间内至数年均可发生。报道称曲妥珠单抗会带来心脏毒性，可将其和较小或无心脏毒性的药物联合使用减轻其对心脏带来的影响，或延迟其给药时间[17]。曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌患者的推荐标准为持续时间1 年[18]。本研究中三组不良反应均为轻度，经过相应处理均可逆转、可耐受，恢复效果较好。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示三组化疗方法对乳腺癌患者的安全性良好。

3.3 血清生化指标和1 年生存率

sFas 通过各种形式阻断机体细胞凋亡，是诊断乳腺癌特异性分泌型肿瘤标志物，其可使得肿瘤细胞异常增殖，逃避免疫系统监控[19]。本研究中三组sFas 水平和1 年生存率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中sFas 水平两两组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），TEC 组1 年生存率显著高于TE 组（P＜0.05）。提示多西他赛联合表柔比星和环磷酰胺在抑制肿瘤细胞增殖方面效果最好，生存率高于多西他赛与表柔比星治疗。王志威等[20]研究发现，TEC 对乳腺癌患者的3 年总生存率和无病生存率均可提升。与本研究生存率结果一致。本研究中三组FSH 和E2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。反映了三组化疗方案在对卵巢功能的影响大致相同。但由于本研究观察时间较短，未对乳腺癌患者长期生存率进行统计，后期将对患者生存率进行进一步比较。

综上所述，多西他赛联合曲妥珠单抗与多西他赛联合表柔比星和环磷酰胺效果治疗乳腺癌效果和安全性相当，但多西他赛联合表柔比星和环磷酰胺在改善患者生活质量及生存率方面更有优势，临床中可根据患者情况酌情选择。