基于数据挖掘的《中华医典》中皮肤型过敏性紫癜用药规律研究

崔正九 周 旭 王欣欣 马云虹 王双翼 刁娟娟 潘月丽

1.山东中医药大学第一临床医学院，山东济南 250014；2.山东中医药大学附属医院儿科，山东济南 250013；3.山东省日照市中医医院儿科，山东日照 276800；4.山东中医药大学中医学院，山东济南 250014

过敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）又称亨-舒综合征、自限性急性出血症，是以小血管炎症为主要病变的系统性血管炎，临床主要表现为血小板不减少性紫癜，多见于2～8 岁儿童，男童多于女童，若累及其他脏器，还可见腹痛、关节痛、便血、血尿和蛋白尿，故可分为皮肤型、腹型、关节型、肾型及混合型[1-2]。HSP 的发病可能与个体凝血和纤溶功能紊乱、细胞体液免疫系统紊乱及遗传易感性等因素相关[3]。中医药治疗HSP 历史悠久，古方验方众多，具有祛邪不伤正、减少复发次数、抑制炎症和用药安全的优势[4]。经广泛查阅相关文献和书籍，认为皮肤型HSP 属中医学“紫癜风”“葡萄疫”“汗血”“发斑”“肌衄”“紫斑”“脉溢”范畴[5-6]。

《中华医典》[7]是对中国历代医学古籍进行全面整理而制成的大型电子丛书。本研究通过对第5 版《中华医典》[7]中治疗皮肤型HSP 的方剂进行分析，旨在探析其组方用药规律与特点，以期为临床提供有价值的思路和参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理

检索第5 版《中华医典》[7]数据库含“紫癜风”“葡萄疫”“汗血”“发斑”“肌衄”“紫斑”“脉溢”等词所在篇目中的全部方剂。纳入标准：①主治或功效包含“紫癜风”“葡萄疫”“汗血”“发斑”“肌衄”“紫斑”“脉溢”等词的方剂；②给药方式为内服且记录完整；③方名不同，组成相同仅统计1 次。排除标准：①药物描述不清的方剂；②仅包含单味药物的方剂。依据《中华人民共和国药典》[8]对药物进行规范化处理，如“犀牛角”规范为“水牛角”，“麦门冬”规范为“麦冬”，“橘皮”规范为“陈皮”等。

1.2 分析软件

采用中国中医科学院信息研究所研发的中医传承计算平台（V3.0）（以下简称“平台”）。

1.3 数据录入与核对

将数据录入Office Excel 2013，通过“数据管理”模块覆盖上传至平台，为保证准确性和减少人为误差，由2 名研究人员录入数据，第3 名研究人员终校。

1.4 数据分析

进入平台“数据分析”模块，对药物进行“频次统计”，并将录入的中药组成进行四气五味、归经和功效分析。选择“关联规则”模块，将支持度设置为20，置信度设置为0.6，分析所有药物之间的关联规则。进入“聚类分析”模块，将聚类个数设置为3，运用基于距离的聚类算法之一的K-means 算法[9]将所有方剂分为3 类，完成聚类分析，并进行回归模型展示。

2 结果

2.1 用药频次统计

共纳入232 首方剂，涉及228 味中药，累计频次为1 893 次。用药频次≥20 的药物有34 味，其中排名前7 味的分别是甘草、黄芩、升麻、栀子、玄参、石膏、水牛角。见表1。

表1 中药使用频次分布（≥20 次）

2.2 中药四气、五味及归经分析

方剂中运用寒性中药最多，其次为温、平性；苦味中药应用最多，其次为甘、辛味；归于肺经药物应用最多，其次为胃、脾、心、肝经。见图1～3。

图1 中药四气分布

图2 中药五味分布

图3 中药归经分布

2.3 中药功效分布

清热类中药使用频次最高，补虚类次之，其次为解表、化痰止咳平喘、理气类等。见图4。

图4 用药功效频次分布

2.4 高频药物组合及关联规则分析

运用关联规则挖掘方法，得到17 对高频药物组合，其中组合频次最高为“甘草、黄芩”，其次为“甘草、升麻”“黄芩、栀子”等，见表2。研究得到常用药物组合模式共4 对，核心药物的组成及药物关系以网络图形式展示，见表3、图5。

表2 药物组合频次

表3 常用药物组合模式

图5 核心药物网络化分布

2.5 聚类分析

分析得到3 种核心组合（类方），可能为潜在的核心药物组合，见表4。K-means 算法与回归模型的示意图见图6。

表4 核心药物组合

图6 聚类分析（K-means 算法+回归模拟）

3 讨论

HSP 是儿童常见的出血性疾病，是中医治疗的优势病种之一，属中医学“血证”范畴，中医诸家多认为风、湿、热、毒等外邪所致瘀血阻络，迫血妄行；或素体心脾气血不足、气阴亏损、虚火上炎、血不归经、外溢肌肤是皮肤型HSP 发病病机[10-11]。

依据药物频次及功效分布结果，可见甘草用药频次位于首位，甘草可补气、清热、止痛、调和诸药，还具有糖皮质激素样和抗感染作用，可减轻或预防HSP 复发及并发症[12-13]。药理学研究表明黄芩苷通过抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 等炎症因子的分泌发挥其抗炎效应及抗病毒活性作用[14]。过敏性紫癜小鼠提升自身抗炎能力和改善免疫功能后可有效改善其皮肤血管炎症水平[15]。过量的活性氧可激活过氧化脂质反应加重微血管炎症，升麻抗氧化、抗过敏与松弛血管的作用可针对病因而治[16-17]。《诸病源候论·患斑毒病候》[18]曰：“斑毒之病，是热气入胃。”脾胃为脏腑气机升降的枢纽，热邪蕴结于胃，亦可上炎至心，心主血脉，血受热蒸腾溢出脉外为HSP 发病关键，心胃积热为本，血热妄行为标，栀子清心凉血，玄参清胃凉血，标本兼治。国医大师刘志明认为石膏表里两解，肺主皮毛，肺卫不解可致皮肤发病，“肺合大肠，大肠者皮其应”，皮肤有病可影响大肠传导功能，石膏解表与通里之功可一并涵括[19]。《本草纲目》[20]载犀角“能解一切诸毒……能疗诸血，及惊狂斑痘之证”，水牛角功效与犀角大抵相同，可解毒热入营血发斑之证。以上药物虽分类不同，但皆具清热之功，涵盖了卫气营血不同阶段，又针对气虚、血瘀、湿邪而治，最为常用。余下诸药以补虚、解表、化痰止咳平喘、理气为主，可总结古代医家治疗本病以清热为要，兼用凉血活血、益气解表、理气化痰之法。

方药性味归经分析结果表明中医古方治疗皮肤型HSP 以属性为苦、甘、辛和寒、温、平的药物为主。“苦寒”之药具有清热泻火、燥湿、降泄、坚阴、健胃的功效，针对皮肤型HSP 实热蕴结、虚热氤氲、湿邪留恋、瘀热互结、脾气不足等证型都具有治疗作用[21-23]。《伤寒杂病论》[24]提出“夫肝之病，补用酸，助用焦苦，益用甘味之药调之。酸入肝，焦苦入心，甘入脾”。HSP病位在心、肝、脾、肾，苦甘合用亦是治本之法。《神农本草经疏》[25]曰“甘以缓之，辛以散之润之，温以通之畅之”。三者共奏温通经脉、布散津液之功。使用药物中归经以肺经居多，后依次为胃、脾、心、肝、肾经，研究表明50%～75%的HSP 患儿发病时有近期感染史，以上呼吸道感染为主，故在用药时注重治肺，余经选择与本病病位相符[26]。古代医家治疗HSP 擅用苦寒药物，亦用甘辛、温平之品补扶正气，从肺经出发遣方用药，体现了未病先防的思想。

通过关联分析可以得出甘草与黄芩、知母、栀子、人参、石膏、升麻、玄参等药物组合形成的具有清热燥湿、泻火养阴、补气养血、升阳发表、凉血降火等功效的药对较常见。“黄芩-栀子”药对清肺泻火、清肝凉血，可治“三焦湿热证”。研究表明，甘草与黄芩、人参相配可发挥抗感染、神经保护功效，甘草与石膏相配可抗病毒[27]。药物组合中亦可见甘草泻心汤、麻杏石甘汤、甘草人参汤等古代名方的缩影。

从聚类分析来看，3 类新方配伍得当，第1 类为甘草、黄芩、玄参、生地黄、石膏。该组合与玄参地黄汤相似，方中玄参、生地黄凉血润燥，黄芩、石膏清气分热邪，甘草和之，治以清热凉血，滋阴降火，可辨证为“热陷气营证”。第2 类是炙甘草、大青叶、栀子、升麻、黄芩。为栀子升麻汤化裁，方中大青叶清热凉血，黄芩燥湿泻火，升麻发表解毒，炙甘草补脾和胃，本方具有清肌解热凉血的功效。第3 类为大枣、生姜、黄芪、白芍、黄芩。属黄芩芍药汤化裁，治虚家衄血，方中黄芪补气升阳固表，白芍补血敛阴，黄芩清上焦热，以免因虚助热，大枣补之，生姜温之。3 个类方分治虚实，清通表里，张建等[28]认为皮疹颜色、部位、复发次数是判断HSP 虚实属性和病因种类的依据，临床上应依症辨证，据证选方。

基于以上研究分析，通过对《中华医典》中治疗皮肤型HSP 处方的数据挖掘，总结了中医药治疗皮肤型HSP 的用药规律和特点，所得常用组合和类方需在临床实践中进行验证，继而为本病治疗提供指导。本研究尚有缺乏辨证分型研究和处方用量分析等不足之处，故应在辨证的基础上因时、因地、因人谨慎使用。