刘健中医药治疗系统性红斑狼疮用药规律的数据挖掘研究*

张颖，刘健，2，忻凌，2，方妍妍，孙艳秋

1 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

2 安徽省名中医刘健工作室 安徽合肥 230031

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种由机体自身免疫介导的慢性、反复迁延的弥漫性结缔组织病[1]。本病起病较隐匿，病程迁延可出现全身多系统症状如发热、红斑及心脏、肾脏等系统损害，常出现抗dsDNA抗体、抗 Sm抗体阳性及ESR、hs-CRP升高等[2]。本病在中医学中无对应病名，据其不同症状，属中医学“蝴蝶疮”“痹证”等范畴。西医多采用糖皮质激素等治疗，副作用较多，而中医药在SLE的治疗方面有一定的优势，特别是在减轻激素副作用等[3]。

刘健教授为二级教授，博士生导师，江淮名医、安徽省名中医，国家重点学科及国家重点专科中医风湿病科学科带头人。从事中医风湿病临床、教学、科研工作近30年，经验丰富，创造性的提出了“脾虚致痹”“从脾治痹”的观点。笔者有幸师从刘健教授学习，故现从数据挖掘角度研究刘健教授治疗SLE的用药规律，为临床治疗SLE提供参考。

资料与方法

1 研究对象

选取2012年6月—2019年12月就诊于我院符合美国风湿病协会1997年制定的诊断标准的患者[4]，且已排除严重感染、妊娠及其他自身免疫性疾病，患者处方数均＞1数。此次共收集SLE患者282 诊次，其中女276诊次，男6诊次，年龄15～81岁，涉及268味中药，1118个处方。

2 数据处理

采用我院自主研发的数据挖掘系统，根据《中华人民共和国药典》[5]与《中药学》[6]确定中药正名。药性涉及寒、热等5类；药味涉及酸、苦等5类；归经涉及脾、肺、肝、肾等12经。

3 复杂网络分析

复杂网络是一种研究处方配伍的方法。聚集系数是其中的一个关键参数，代表了各节点的聚集程度，可用以评价药物间的相互依赖性，系数越高，表明依赖性越强。通过网络系统自动划分群落结构，如果某群落的节点紧密相连，则可认为是共同的中药配伍[7]。

4 聚类分析

聚类分析是将数据中相似程度大的划分成一类[8]，本研究中采用聚类分析探究SLE的临床组方用药规律。其公式为：

5 关联规则分析

处方中有某味中药赋值为1，反之为0。利用SPSS Clementine 11.1对前20味中药进行关联规则分析，找出治疗SLE中关联度较大的药对。设置支持度为20%，置信度为80%。公式如下[9]：

结 果

1 药物的性味归经

寒性、温性、 平性 使用频率排名前三； 苦味、甘味、辛味使用频率排名前三。见表 1。对于药物归经，以归属于肝、肺、胃、脾经药物为主，其次是肾、心、大肠经。见表2。

表1 药物性味频数分析统计表

表2 刘健教授治疗SLE药物归经频数分析统计表

2 核心处方复杂网络分析

可以看出刘健教授治疗SLE核心药物为：茯苓、山药、甘草、薏苡仁、丹参、知母、白芍、青蒿等，见图1。

图1 复杂网络图

3 用药频数分析

出现频率最高的20味中药可归纳为健脾化湿药如茯苓、山药等；清热解毒药如知母、黄柏、青蒿等；补益肝肾药如菟丝子、女贞子、当归等；活血化瘀药如丹参、红花四大类，见表3。

表3 刘健教授治疗SLE用药频数分析统计表

4 药物聚类分析

对药物进行系统聚类分析，聚类结果见表4，聚类情况见图2。

图2 刘健教授治疗SLE用药聚类图

表4 刘健教授治疗SLE用药聚类结果

5 药物与药物之间关联规则分析

刘健教授治疗SLE关联度较高的10个药对为：黄柏与知母、青蒿与地骨皮、菟丝子与黄芪、当归与黄芪、熟地黄与山药、菟丝子与山药、红花与甘草、女贞子与山药、女贞子与茯苓、丹参与甘草，见表5。

表5 刘健教授治疗SLE常用药对关联规则

6 药物与实验室指标的关联规则分析

6.1 单味药与实验室指标 知母、陈皮关联于hs-CRP下降关联度较高，地骨皮、陈皮、知母、丹参、山药、黄芪、茯苓关联于ESR下降关联度较高，地骨皮、知母、薏苡仁、山药、甘草、陈皮关联于IgG下降关联度较高，见表6。

表6 单味药与实验室指标关联规则分析

6.2 药对与实验室指标 茯苓配伍山药、丹参配伍甘草与hs-CRP下降关联度较高，茯苓配伍甘草、山药配伍甘草与IgG下降关联度较高，茯苓配伍黄芪、茯苓配伍山药、山药配伍甘草、茯苓配伍甘草、山药配伍黄芪与ESR下降关联度较高，见表7。

表7 单味药与实验室指标关联规则分析

讨 论

对于SLE而言，若疾病得到有效控制，则可长期生存；若前期没有有效控制，会影响肾、肺等其他多个脏器，甚至会导致患者死亡。中医古代文献无此病名，从临床症状看与“周痹”、“阴阳毒”等有相似之处。《灵枢·周痹》云：“周痹者，在于血脉之中……各当其所”“此内不在藏……故命曰周痹”，最早提出了“周痹”的病名。《金匮要略》云：“阳毒之为病……咽喉痛”，提出本病有阴毒、阳毒之分。本研究收集了刘健教授治疗的SLE患者病例，分析其用药规律，总结治疗经验。

刘健教授将SLE分为急性发作期和慢性缓解期，前者需清热解毒、健脾化湿，后者要养阴清热，注重顾护脾胃，整个过程均要强调活血化瘀药的应用，注重保护脾胃[10-11]。SLE急性发作期以壮热不退，皮肤斑疹鲜红，烦渴面赤，口舌生疮，偶有关节肌肉酸痛，小便黄赤，大便秘结，舌红绛，苔黄，脉滑数等症状为主要特征。刘健教授结合以上临床表现，治以清热解毒为主。药用蒲公英、蛇舌草、地丁、生地黄、知母、丹皮等。慢性缓解期以低热持续，盗汗，面颧潮红，局部斑疹黯褐，眼睛干涩为主。药用知母、黄柏、山药、牡丹皮等，随症加减。

从表1、表2得出，刘健教授治疗SLE寒温并用、甘苦同调。甘味滋养补虚、调和药性、缓急止痛；苦味清热解毒、燥湿。药物多归肝、肺、胃、脾经。从表3得出，出现频率前20味中药可分为清热解毒药如知母、黄柏等，健脾化湿药如茯苓、山药等，补益肝肾药如菟丝子、女贞子等，活血化瘀药如丹参、红花等四大类，突显了SLE分期论治原则，在复杂网络图、聚类分析结果中也均得到了证实。

从关联规则结果得出刘健教授治疗SLE的10个药对，且健脾化湿药、清热解毒药、补益肝肾药是相互关联的。临床上SLE患者多会长时间的服用激素类药物，致脾气受损，脾失运化，水液内停，则生痰饮水湿等病理产物，阻于经络、筋骨、关节，气血运行不畅而为瘀。痰瘀互结，水液代谢紊乱，水湿困遏脾气，脾气不升，加重脾虚。而药物与指标的关联规则同样证明了这一观点。茯苓健脾渗湿、宁心，有研究表明茯苓提取物能有效抑制佐剂性关节炎小鼠的免疫反应，减轻足趾肿胀度[12]，茯苓、山药、丹参、黄芪可能是刘健教授治疗SLE方中调节免疫的核心药物。

综上，刘健教授在治疗SLE时，将健脾化湿、清热解毒、补益脾肾、活血化瘀等众多方法融于一方，充分体现了中医整体观念、辨证论治的精髓。从“脾胃”入手，认为痹证多表现为关节肿痛变形，且呈缠绵难愈之势，久病必致气血亏虚，《证治准绳》曰“脾胃者，气血之父也”，创造性地提出了痹病“从脾论治”的理论，并于临床取得了满意的疗效。