新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制及治疗进展

杨思杰

天津市蓟州区人民医院儿科（天津 301900）

新生儿缺氧缺血性脑病是导致新生儿残疾或死亡的原因之一[1]。根据病情的严重程度，新生儿缺氧缺血性脑病一般可分为轻度、中度和重度，轻度一般对新生儿的神经发育不会产生影响或产生轻微影响，而中度和重度则会导致新生儿神经功能发生永久性缺损，并致残甚至死亡[2-3]。目前，临床对新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制尚未完全明确，因此其治疗难度也相对较大。目前，临床治疗新生儿缺氧缺血性脑病的方法较多，从传统的“三支持”“三对症”疗法，到如今的亚低温、干细胞等疗法，都为新生儿缺氧缺血性脑病的治疗提供了良好的治疗方案[4-5]。为更好地总结新生儿缺氧缺血性脑病的治疗经验，现就新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制和临床治疗进行综述。

1 新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制

新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制较为复杂，临床尚未完全明确。目前人们一般认为，新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制主要包括以下方面。

1.1 炎性细胞因子

胎儿在母体内发生宫内感染，若胎儿血脑屏障发育不完善，炎症细胞和毒素便会跨越屏障进入大脑组织，不仅会使大脑内皮组织发生炎症，还会刺激IL-1β、IL-6和TNF-α 等炎性细胞因子的产生，这类炎性细胞因子会进一步导致脑损伤的加剧[6-7]。研究显示，炎性细胞因子对早产儿的脑损伤具有良好的预测作用[8]。进一步研究显示，适量的TNF-α 能为新生儿免疫机制的形成发挥促进作用，但TNF-α 过高会提示新生儿炎症反应加剧，进而加重缺氧缺血性脑病的病情[9]。IL-6能加速炎症细胞因子侵入脑病变组织，并释放大量自由基，进一步加剧对脑组织的损伤[10]。

1.2 胎盘供血不足

发生宫内感染时，有害微生物及其产物会导致胎盘血液循环紊乱，致使胎儿脑组织血液供应减少，弱化抗氧自由基对胎儿脑组织的保护，对新生儿脑组织造成损伤[11]。进一步研究发现，胎盘供血不足还会使胎儿供氧路径发生障碍，导致胎儿宫内缺氧，进一步加剧胎儿的脑损伤[12]。

1.3 凝血

患儿脑组织缺氧缺血时，会对患儿脑血管内皮及组织造成损伤，触发凝血酶，并导致高凝血状态，形成微血栓，从而加重新生儿脑组织的损伤[13]。进一步研究显示，凝血会在脑血管中形成微血栓，导致患儿的脑血流显著减少，使脑血管丧失调节机制，并释放大量的炎症因子，进一步加剧患儿的脑组织损伤[14]。

1.4 免疫机制

各类炎性因子进入患儿脑组织后，会进一步加剧脑组织损伤，激活Toll 样受体4（TLR4），使TLR4激活机体的免疫应答机制，并对TNF-α、IL-1β 等炎性因子的表达起到调控作用[15]。TLR4能有效激活小胶质细胞，并对脑组织产生毒性作用，加剧脑组织损伤[16]。一氧化氮（NO）作为神经元的调节剂，参与新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制。适当的NO 产生的一氧化氮合成酶（iNOS）对保持脑血流量的稳定性具有重要作用，但过量的NO 会导致iNOS 过度表达而产生具有神经毒性的活性氮，对前体细胞、少突胶质细胞造成损伤[17]。进一步研究显示，iNOS 还与缺血缺氧性脑病新生儿的肺动脉收缩压呈正相关[18]；此外，患儿脑组织受损后，脑组织内的炎性因子、iNOS 的增加会催生一系列的炎症反应，从而加剧神经细胞的凋亡。神经细胞凋亡会使海马神经元功能受累、数量减少，还会减少大脑星形胶质和小胶质细胞的生成，对正常发育的神经系统产生负面效应[19]。

2 新生儿缺氧缺血性脑病的治疗措施

2.1 对症治疗

缺氧、缺血会导致新生儿缺氧缺血性脑病患者的多脏器发生缺氧、缺血性损害。因此，应根据患者的症状给予针对性的治疗，使新生儿保持体内环境稳定和各脏器功能正常。对症治疗主要是常规的“三支持”与“三对症”。“三支持”是指：保持通气和换气功能，确保新生儿的pH 值和血气处于正常状态[20]；保持各脏器血流灌注，确保新生儿的心率与血压处于正常状态；保持患儿血糖不低于5 mmol/L，确保脑组织和神经细胞代谢所需的能量充足。“三对症”是指：降低颅内压，要在2～3 d 内显著降低患儿颅内压；控制晕厥，采用苯巴比妥等止痉药物改善患儿的晕厥症状[21]；控制脑干症状，若患儿出现呼吸困难、瞳孔异常，应立即予以对症治疗，改善患者的脑干症状。

2.2 亚低温治疗

亚低温治疗是一种通过物理方法使患者体温保持在30～35℃，以达到治疗疾病的方法。研究表明，亚低温治疗具有较为理想的脑血流调节作用，可以改善细胞的能量代谢，降低脑氧代谢率，促进细胞间信号传导的恢复，对血压、血糖等相关指标并不会产生明显影响[22-23]。对缺氧缺血性脑病患儿实施亚低温治疗，能充分缓解患儿的脑代谢，预防脑水肿的发生；此外，亚低温还能抑制或减少炎性因子的分泌和CO 的产生，减少脑组织损伤[24]。动物实验结果显示，亚低温能减轻大鼠海马区神经细胞的凋亡，对大鼠脑细胞起到保护作用[25]。目前，临床常用的亚低温治疗方法主要包括全身降温、选择性头部降温或二者联合降温，这两种方法对新生儿缺氧缺血性脑病进行治疗的安全性和预后并无显著差异，但二者联合降温的近、远期疗效较好[26]。研究表明，在缺氧缺血性脑病患儿入院后6 h 内进行亚低温治疗是最佳时间窗口[27]；但是采用亚低温治疗也会导致血小板减少、皮下脂肪坏死等不良反应，应予以重视[28]。

2.3 干细胞治疗

干细胞具有自我复制和多向分化的潜能，可以形成人体各组织细胞，被称为万能细胞[29]。干细胞治疗是一种将干细胞移植入人体的治疗方式，能为机体注入新的活力[30]。在缺氧缺血性脑病患儿的治疗中，采用干细胞移植治疗能通过细胞替代进入脑部受损的区域，并分化为神经元或小胶质细胞。动物实验显示，干细胞还具有免疫调节与抗炎作用，可减少细胞的凋亡与氧化应激[31]；此外，干细胞还具有神经血管修复功能，通过分泌细胞外囊泡促进神经元恢复与再生，调节免疫及抗细胞凋亡，以达到理想的改善预后的目的[32-33]。

2.4 高压氧疗法

高压氧疗法是指利用高压氧舱将患者置于大气压环境中吸收纯氧，以达到治疗目的。采用高压氧疗法，患者吸收氧气的含量为85%～99%，是常压下患者血氧含量的数倍甚至数十倍，对新生儿缺氧缺血性脑病具有良好的治疗效果[34]。采用高压氧疗法治疗新生儿缺氧缺血性脑病，其主要机制为增加动脉血氧溶解量，促进血氧的弥散，进而缓解缺氧状态，消除水肿、降低颅内压，以及更快地修复受损的脑细胞[35]。临床研究显示，神经节苷脂联合高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病能加快患儿的康复速度，改善患儿的神经行为测定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）评分，提高临床疗效，表明高压氧与药物联合应用的疗效显著[36]。

2.5 药物治疗

药物治疗在新生儿缺氧缺血性脑病治疗中应用广泛。新生儿缺氧缺血性脑病患儿治疗中的常用药物为纳洛酮、神经节苷脂等。纳洛酮属于吗啡受体拮抗剂，能有效减少β-内啡肽对机体的伤害，避免对心血管、呼吸系统的抑制作用，减轻脑损伤[37]。神经节苷脂的糖基部位含有唾液酸的鞘糖脂，在神经冲动传递过程中发挥着重要作用，有助于新的丰富神经网络的形成，对脑神经具有修复作用，并能促进其再次发育[38]。临床研究显示，采用纳洛酮联合神经节苷脂进行治疗，能有效控制炎性因子，提高治疗效果，表明采用药物联合治疗缺氧缺血性脑病患儿能改善临床疗效[39]。

2.6 其他治疗

随着医疗水平的不断提高，治疗新生儿缺氧缺血性脑病的新方法不断出现，主要包括褪黑素、EPO 和促红细胞生成素等。动物实验显示，褪黑素有助于神经修复，可有效实现神经保护[40]。EPO具有相对理想的神经保护作用，还能刺激红细胞生成、促进血管生成[41]。促红细胞生成素在促进红细胞生长过程中发挥着一定作用，并逐渐成为新生儿缺氧缺血性脑病的常用治疗药物，具有抑制细胞凋亡、保护神经系统的作用，能够快速修复受损组织，与亚低温等治疗方法联合治疗效果更佳[42]。

3 小结

新生儿缺氧缺血性脑病属于一种危急重症，大多数患儿在接受治疗后依然会出现各种神经系统后遗症，目前尚无特异性治疗措施。随着医学技术的快速发展，对新生儿缺氧缺血性脑病的治疗也在不断深入，越来越多的药物及非药物治疗方式均被逐渐应用于临床治疗，为缺氧缺血性脑病患儿的治疗做出了积极尝试，而更有效的治疗方法有待研究人员进一步探索。