运动干预对糖尿病前期人群糖脂代谢影响的网状Meta分析

李贝贝，孟昭莉

近年来，随着全球经济的快速发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病的发病率在世界范围内持续上升。2015—2017年，中华医学会内分泌学分会进行的流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率已经达到11.2%（中华医学会糖尿病学分会，2021）。糖尿病前期是2型糖尿病的必经阶段，也是唯一可逆的黄金时期（Tabak et al.，2012），该时期已伴随机体代谢的异常及组织器官的损害，并可使个体糖尿病的绝对发病风险增加3～10倍（Garber et al.，2008）。由此可见，充分了解糖尿病前期的临床意义并研究其应对策略，对预防糖尿病至关重要。

临床实践表明，运动干预是控制糖尿病的有效方式之一，加强运动可有效改善糖脂代谢水平（王梅 等，2019）。对于糖尿病前期人群的运动干预主要包括有氧运动、抗阻运动、有氧结合抗阻运动以及高强度间歇运动。其中，单一进行有氧或抗阻运动的效果已被实验所证实，且两者进行直接比较的研究相对较多，但由于实验设计存在差异，结果并不一致（罗曦娟 等，2015；麻晓君 等，2017a；Yan et al.，2019）。关于有氧结合抗阻运动，鲜见其与单一运动进行直接比较的研究，且有一定出入。陆丽荣等（2016）的研究显示，相比于单一运动，有氧结合抗阻运动能更有效地改善糖尿病前期人群的代谢状况，而Liu等（2013）的研究表明，其与有氧运动在改善胰岛素抵抗、餐后2 h血糖的效果并无显著差别。针对高强度间歇运动的研究大多与中等强度有氧运动进行对比，杨京辉等（2017）的研究显示，高强度间歇运动可以有效改善糖尿病前期患者空腹血糖和餐后2 h血糖情况，且减脂效果较中等强度持续运动更佳。从现有研究成果来看，不同运动干预之间进行比较的研究不足，尚需进一步佐证。网状Meta分析可在缺乏直接比较的情况下，将多种干预措施的共同比较组作为中间媒介，以此对各干预措施间的效果进行间接比较（张天嵩 等，2015）。网状Meta分析不仅可以提供多种干预措施间相对有效性的证据，还可对改善效果的优劣程度进行概率排序。故本研究通过运用网状Meta分析的方法探索运动干预对糖尿病前期人群糖脂代谢的影响。

1 研究对象与方法

1.1 文献检索策略

在 Web of Science、PubMed、EMBASE、CNKI、万方数据库进行文献检索，检索时间截止于2020年8月31日。以[(prediabetic) OR (prediabetes) OR (pre-diabetes) OR (im‑paired fasting glucose) OR (impaired glucose tolerance) OR(impaired glucose regulation) OR (IGT) OR (IFG) OR (IGR)OR (glucose metabolism disorders)] AND [(exercise) OR(physical activity) OR (physical exercise) OR (exercise train‑ing) OR (aerobic training) OR (resistance training) OR (aerobic Exercise) OR (resistance exercise) OR (strength exercise) OR(strength training) OR (exercise therapy) OR (sport) OR (high-Intensity interval training) OR (aerobic interval training) OR(sprint interval training) OR (sprint interval training) OR (HI‑IT) OR (walking） OR (running) OR (swimming)]为英文检索策略；以“糖尿病前期”“运动”“健步走”“游泳”等为中文检索策略，同时检索相关研究的参考文献，以保证全面性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）所有文献的研究类型需为随机对照试验（RCT）；2）研究对象为糖尿病前期患者，符合世界卫生组织的诊断标准，即：6.1≤空腹血糖＜7.0和/或7.8≤OGTT 2 h血糖＜11.1，年龄＞18岁，在进行运动之前，实验组和对照组无显著性差异；3）运动干预方式包括有氧运动（AT）、抗阻运动（RT）、有氧结合抗阻运动（AT＋RT）以及高强度间歇运动（HIIT），干预过程需有具体的运动强度、频率及运动量的描述，运动干预时间≥8周，另需设置对照组（CT），其不进行任何规律运动；4）结局指标包括空腹血糖（FG）、餐后2 h血糖（2hPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）；5）研究数据需为平均值±标准差（M±SD）的形式或可转化为M±SD的形式，若文献中数据为标准误（SE），则利用N为样本量）进行转化；6）文献语种需为中文或英文。

排除标准：1）研究对象患有糖尿病或伴随有其他严重疾病者；2）除运动之外有其他干预手段；3）对青少年、妊娠期人群的研究；4）数据不全或无对照组者；5）综述类及Meta分析类文章。

1.3 资料提取

对符合纳入标准的文献进一步阅读，并进行相关信息的提取，主要包括：1）第一作者、发表年限、国家；2）研究对象基本特征；3）干预措施特征；4）结局指标：FG、2hPG、TC、TG、HDL、LDL，数据提取后，需将其转换为前后差值的平均值及标准差。公式（Ishiguro et al.，2015）如下：

M：前后差值的均值；M2：后测值；M1：前测值；

SD：前后差值的标准差；SD1：前测标准差；SD2：后测标准差；R：相关系数。

1.4 文献质量评价

运用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献从随机序列产生、分配隐匿、参与者盲法、结局数据评价、数据完整性、选择性报告及其他偏倚7个方面进行质量评估。

1.5 统计分析

本研究所需结局指标均属于连续性变量，且由于单项研究采用的评价工具及单位略有差异，计量资料采用标准化均数差（SMD）结合95%置信区间（confidence interval，CI）为效应尺度进行合并效应量。使用Review Manager 5.3软件对文献进行方法学质量评价，并绘制偏倚风险评估示意图。采用Stata 15.0软件对纳入研究进行传统Meta分析和网状Meta分析。

传统Meta分析中，纳入研究间的异质性通过卡方检验和I2统计量进行分析，若I2＜50%、P＞0.1，认为各研究间具有同质性，可采用固定效应模型分析；若I2≥50%、P＜0.1，则需进一步判断异质性来源，在排除明显的临床异质性影响后，可采用随机效应模型进行分析（侯云英等，2014；吴瑾 等，2019）。

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网状Meta分析中，首先绘制网状证据图，直观展示各运动干预措施之间直接与间接比较的关系。当各干预措施之间存在闭合环结构时，需进行不一致性检验，并据此选择模型种类。各运动干预措施的效果排序将结合效应量及SUCRA值进行判读，SUCRA值越大，说明该方式成为最佳干预措施的可能性越大。最后，通过绘制比较-校正漏斗图识别网络中是否存在小样本效应。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过在各数据库中进行检索，初步获得相关文献6 394篇，筛选重复文献后去除664篇，进一步阅读题目及摘要，排除不相关文献5 528篇，剩余202篇文献，进行全文精细阅读，最终纳入31篇文献进行Meta分析（图1）。

图1 文献筛选及纳入流程图Figure 1. Flow Diagram of Literature Screening and Inclusion

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

纳入的31篇文献中，含13篇多臂研究（即有多个干预措施），其中1篇为四臂研究，12篇为三臂研究，剩余均为双臂研究。研究对象为糖尿病前期人群，干预措施包含有氧运动、抗阻运动、有氧结合抗阻运动以及高强度间歇运动4种类型，对照组不进行任何规律运动（表1、表2）。关于质量评价，31篇文献中有27篇提到随机分组，14篇说明了随机分组的具体方法。由于糖尿病前期患者多为中老年人，具有一定的运动风险，干预时需签署知情同意书，故仅有1篇研究明确说明其采用单盲试验（图2）。

表1 纳入双臂研究基本特征Table 1 Characteristics of the Dual-Arm Studies Included

表2 纳入多臂研究基本特征Table 2 Characteristics of the Multi-Arm Studies Included

图2 Cochrane风险偏倚评估图Figure 2. Graph of Cochrane Risk Bias Assessment

2.3 传统Meta分析

2.3.1 异质性检验

传统Meta分析共纳入31篇文献，经异质性检验发现，总体上运动对糖尿病前期人群糖脂代谢各指标影响的研究均存在较强异质性（I2＞50%，P＜0.1）。基于本研究的数据情况，以不同运动形式分类进行亚组分析，并逐篇剔除以寻找异质性来源（表3），可见除个别组仍存在异质性以外，其余各组基本同质。为确保研究准确性，采用随机效应模型进行分析。

表3 异质性检验Table 3 Heterogeneity Test

2.3.2 传统Meta分析结果

运动锻炼能显著改善糖尿病前期人群空腹血糖、餐后2 h血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平（表4）。根据不同运动方式进行亚组分析显示，对于空腹血糖、餐后2 h血糖及甘油三酯，有氧运动、抗阻运动、有氧结合抗阻运动及高强度间歇运动均有显著改善作用（P＜0.05）。对于总胆固醇，除抗阻运动外，其余运动的作用效果均显著（P＜0.01）。对于高密度脂蛋白，有氧运动及高强度间歇运动可显著改善其水平（P＜0.01）；对于低密度脂蛋白，有氧及有氧结合抗阻运动的作用效果具有显著性（P＜0.05）。

表4 传统Meta分析结果Table 4 Results of Traditional Meta-Analysis

2.4 网状Meta分析

2.4.1 证据网络

图3 各运动干预间的证据网络图Figure 3. Diagram of Evidence Network among Sports Interventions

整体不一致性检验显示，各结局指标中均P＞0.05，即整体一致性较好。进一步对各闭合环的一致性进行检验，显示不一致性因子（inconsistency factor， IF）的值介于0.06～1.06，95% CI的下限均包含0，说明各个闭合环的一致性较好，故采用一致性模型进行分析。

2.4.2 网状Meta分析及概率排序

2.4.2.1 糖代谢网状Meta分析及排序

空腹血糖：共27篇文献对空腹血糖进行了报道，样本量为1 709例。网状Meta分析结果显示，与对照组相比，有氧运动、抗阻运动、有氧结合抗阻运动及高强度间歇运动均能显著降低糖尿病前期人群空腹血糖水平（P＜0.01；图4）。根据效应量及概率排序表得到的SUCRA值可知，在改善空腹血糖方面，4种运动的干预效果由高到低排序依次为：高强度间歇运动（99.9%）＞有氧结合抗阻运动（74.6%）＞抗阻运动（48.2%）＞有氧运动（27.3%）（表5）。

图4 空腹血糖网状Meta分析结果Figure 4. Results of FG Network Meta-Analysis

表5 空腹血糖、餐后2 h血糖概率排序表Table 5 Probability Ranking Table of FG and 2hPG

餐后2 h血糖：共21篇文献报道了餐后2 h血糖，样本量为1 482例。由网状Meta分析结果可知，4种运动方式的作用效果均具有显著性（P＜0.01；图5），排序为：高强度间歇运动（92.7%）＞有氧结合抗阻运动（77.8%）＞有氧运动（49.5%）＞抗阻运动（30.0%）（表5）。

图5 餐后2 h血糖网状Meta分析结果Figure 5. Results of 2hPG Network Meta-Analysis

2.4.2.2 脂代谢网状Meta分析及排序结果

总胆固醇：18篇文献报道了总胆固醇，样本量为1 265例。由网状Meta分析结果可知，有氧运动、抗阻运动、有氧结合抗阻运动及高强度间歇运动与对照组相比均有显著改善作用（P＜0.05）（图6）。对其改善效果进行概率排序，结果为：高强度间歇运动（95.6%）＞有氧结合抗阻运动（75.6%）＞有氧运动（52.4%）＞抗阻运动（25.8%）（表6）。

图6 总胆固醇网状Meta分析结果Figure 6. Results of TC Network Meta-Analysis

表6 总胆固醇、甘油三酯概率排序表Table 6 Probability Ranking Table of TC and TG

甘油三酯：18篇文献对甘油三酯进行了报道，样本量为1 257例。网状Meta分析结果显示，4种运动方式均可显著降低甘油三酯水平（P＜0.01；图7）。最终排序结果为：有氧结合抗阻运动（87.3%）＞高强度间歇运动（86.9%）＞抗阻运动（38.1%）＞有氧运动（37.7%）（表6）。

图7 甘油三酯网状Meta分析结果Figure 7. Results of TG Network Meta-Analysis

高密度脂蛋白：共16篇文献报道了高密度脂蛋白，样本量为1 075例。由网状Meta分析可知，除抗阻运动（P＞0.05）外，各运动干预对高密度脂蛋白均具有改善作用（P＜0.01；图8）。排序结果为：高强度间歇运动（99.9%）＞有氧结合抗阻运动（70.0%）＞有氧运动（45.9%）＞抗阻运动（33.1%）（表7）。

图8 高密度脂蛋白网状Meta分析结果Figure 8. Results of HDL Network Meta-Analysis

表7 高密度脂蛋白、低密度脂蛋白概率排序表Table 7 Probability Ranking Table of HDL and LDL

低密度脂蛋白：共16篇文献报道了低密度脂蛋白，样本量为1 194例。由网状Meta分析结果可知，除抗阻运动外，各运动干预可明显降低低密度脂蛋白水平（P＜0.01；图9）。具体排序结果为：高强度间歇运动（88.1%）＞有氧结合抗阻运动（84.4%）＞有氧运动（49.3%）＞抗阻运动（22.6%）（表7）。

图9 低密度脂蛋白网状Meta分析结果Figure 9. Results of LDL Network Meta-Analysis

2.4.3 发表偏倚

针对糖脂代谢结局指标绘制发表偏倚漏斗图（图10），发现各研究点基本分布于x=0垂直线两侧，但仍有少量研究点散在分布。提示，可能存在一定的发表偏倚。

图10 比较-矫正漏斗图Figure10. Comparison-Correction Funnel Diagram

3 讨论

本研究采用网状Meta分析的方法评估不同运动方式对糖尿病前期人群糖脂代谢的影响效果，并针对各指标进行了概率排序。本研究显示，在改善血糖方面，高强度间歇运动效果更为显著，其次为有氧结合抗阻运动；改善血脂方面，高强度间歇运动对总胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的作用效果显著，有氧结合抗阻运动对甘油三酯的作用效果显著。由此可见，不同类型运动干预对糖尿病前期人群糖脂代谢的影响效果存在差异。其中，有氧运动种类多样，受试者易保持兴趣，依从性较高，能够有效改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性以及骨骼肌对葡萄糖的转运能力（Gaudet et al.，2016；Zhan et al.，2014）；抗阻运动能有效增加肌肉力量，对改善糖脂代谢也有良好效果（Giuliano et al.，2017）；高强度间歇运动近年逐渐被应用于临床实践及普通人群中，虽然其安全性能还有待验证（闫会敏 等，2020），但已有研究显示，高强度间歇运动能增强肌肉的氧化能力，进而提高胰岛素敏感性，此外，由于高强度间歇运动达到相同运动量所需的运动时间大幅减少，使其在量-效关系上具有高度的经济性，故可能更有利于糖尿病前期人群长期坚持（Buchheit et al.，2013）。

3.1 运动干预对糖尿病前期人群糖代谢影响效果分析

在本研究中，各运动干预方式对糖尿病前期人群的糖代谢状况均有一定改善作用。然而，姜继权等（2017）使用传统Meta分析的方法探讨了不同运动方式对糖尿病前期人群血糖相关指标的影响，研究显示，有氧及有氧结合抗阻运动可显著降低餐后2 h血糖水平，但对空腹血糖无显著作用。这与本研究结果存在差异，可能原因是该研究样本量较小（纳入8篇）造成。相比之下，本研究利用间接比较数据，在一定程度上扩大了样本量，结果可能更为稳定。不同运动方式在改善血糖的机制方面不尽相同，中等强度有氧运动主要通过增强胰岛素敏感性来增加肌肉对葡萄糖的摄取，并不依赖于肌肉体积和氧容量的改变（Cuff et al.，2003）。抗阻运动通过增加肌肉量来减轻胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性增强，进而加速骨骼肌对葡萄糖的摄取及利用（Mads et al.，2004）。本研究显示，抗阻运动可达到与有氧运动相似的效果，支持了Za‑nuso等（2010）对2型糖尿病运动疗法的研究结果。抗阻运动可直接刺激骨骼肌，使其内部毛细血管增多，从而促进葡萄糖转运体-4（GLUT4）的基因表达，并增加细胞膜上GLUT4蛋白含量，加快骨骼肌对糖的摄取，从而降低血糖（Schulze et al.，2005）。骨骼肌处于缺氧或收缩状态时能增加GLUT4的动员，抗阻运动可使肌肉处于收缩状态，同时造成肌肉内部缺氧，因而增加GLUT4转运葡萄糖的能力，改善胰岛素抵抗（Reynolds et al.，1998）。此外，运动后肌肉对葡萄糖的摄取及利用仍会持续数小时，故能使血糖控制更为稳定（孟晴 等，2018）。现有研究显示，有氧联合抗阻运动能更有效地改善2型糖尿病患者的代谢紊乱状况（Balducci et al.，2004）。Jorge等（2011）等认为，有氧结合抗阻运动在改善胰岛素敏感性、增加胰岛素受体表达方面与单一进行有氧运动或抗阻力运动更有优势，这与本研究结果相符。对于高强度间歇运动可有效控制血糖的原因，可能与其能够显著上调成年人骨骼肌中的PGC-1α、GLUT4以及氧化应激通路的基因表达有关。相比于中等强度有氧运动，高强度间歇运动使骨骼肌细胞内AMP/ATP的浓度大量增加，且加速肌糖原的分解，从而使AMPK及p38MARK迅速活化，两者又可磷酸化并激活 PGC-1α蛋白的生成（Hood et al.，2011；Little et al.，2011）。高强度间歇训练还可增加非氧化性葡萄糖的急性消耗及腹部脂肪组织的优先慢性消耗，从而增加胰岛素敏感性（Terada et al.，2013）。Little等（2014）的研究发现，对于肥胖成年人，高强度间歇运动相比于持续耐力训练对餐后2 h血糖的控制作用更为显著与持久。Hood等（2011）对静坐少动人群进行高强度间歇训练后，其骨骼肌糖转运蛋白含量约增加了260%，胰岛素敏感性约增强了35%。与传统的持续性耐力运动相比，高强度间歇运动通过提高运动强度、减少运动时间大幅度降低了锻炼的总能耗，即减少了运动量。有研究观察到，高强度间歇运动在运动能力和骨骼肌代谢等方面都产生了与持续耐力运动相当甚至更显著的效果（王京京 等，2013）。同时，高强度间歇运动所需锻炼时间较短，大多数人群更易接受，有利于长期坚持。但高强度间歇训练方案往往采用较高的运动强度，对于无锻炼经历者及高龄人群仍存在一定危险性。因此，高强度间歇训练需在医生及运动处方师的指导与监护下进行，以保证其安全性（张戈，2016）。

3.2 运动干预对糖尿病前期人群脂代谢影响效果分析

血糖调节受损患者普遍存在不同程度的血脂代谢异常，主要表现在总胆固醇、甘油三酯与低密度脂蛋白的异常升高以及高密度脂蛋白的异常下降（Peterson et al.，1994）。本研究显示，高强度间歇运动对总胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的改善效果最为显著，其次为有氧结合抗阻运动；对于甘油三酯，有氧结合抗阻运动的干预效果最为显著，其次为高强度间歇运动。关于运动改善血脂的机制，相关研究显示，有氧运动对于血脂的调节主要是通过影响脂代谢过程中相关酶的含量及活性来实现的，其能够增强骨骼肌利用脂质的能力，从而改善血脂水平（Egli et al.，2013）。血浆脂蛋白脂酶（LPL）在水解甘油三酯中发挥重要作用，可将其分解生成甘油和脂肪酸，长时间中等强度的运动会使肌肉中的脂肪动员增加，使脂肪作为能源物质被氧化利用，甘油三酯也可通过该途径被消耗（Earnest et al.，2013）。有氧结合抗阻运动调节血脂的作用优于单纯有氧运动，可能与抗阻运动能够通过促进脂肪分解、增加血液循环、增强脂联素活性等方式来调节脂代谢有关（Libardi et al.，2012；Varady et al.，2005）。此外，有氧结合抗阻运动不仅可以增强运动效果，同时因其方式多样，避免了运动形式的单一性和枯燥性，更有助于增强运动兴趣，提高依从性（陆丽荣 等，2016）。而在本研究中，高强度间歇运动的作用效果整体较优，其机制可能与高强度运动可以产生比中等强度耐力训练更多的儿茶酚胺特别是去甲肾上腺素有关（Zou‑hal et al.，2008）。Støa等（2017）认为，高强度间歇运动效果较优的原因可能为运动强度是决定运动中能源物质分配的主要因素，高强度间歇运动比中等强度持续训练能更有效地改善脂肪细胞功能，增加热量消耗，使得肌糖原分解更加有效，从而减少糖原向脂肪的转化，并且高强度间歇运动的能量消耗不止发生在运动过程中，在运动之后也能持续消耗能量。目前，相比于其他运动方式，鲜见高强度间歇运动的研究，因此有必要扩大样本量，严格按照临床准则进行设计和实施相关研究，从而为高强度间歇运动的干预效果提供更加可靠的实践证据。

本研究的局限与启示：1）运动疗效与运动周期、频率以及强度均相关，但其在不同研究中无法达成一致，且运动方式繁多，如有氧运动包括健步走、慢跑、健身操等，本研究并未对其进行具体分类，故可能会造成一定的异质性，未来可进行更为详细的划分，使研究结果更加具体；2）对于高强度间歇运动的样本量仍偏少，故对相关指标的比较结果可能存在一定偏倚，建议后续加强对高强度间歇运动的研究；3）关于原始文献，较少进行不同运动方式间的直接对比，如高强度间歇运动与抗阻运动，高强度间歇运动与有氧结合抗阻运动，从而使研究结果具有一定局限性；4）本研究所纳入的原始文献中，大多数未能对糖尿病前期人群的类型进行划分，因此，无法针对空腹血糖受损或糖耐量异常人群进行具体研究，建议未来进一步细化研究人群，以进行更为精确的干预与治疗。

4 结论

运动干预对糖尿病前期人群糖脂代谢的影响与运动方式有关，因此，在糖尿病前期阶段，选择合适而有效的运动方式对预防糖尿病及其并发症至关重要。基于现有证据，本研究初步证实了4种运动干预效果的排序情况。在改善空腹血糖、餐后2 h血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白方面，高强度间歇运动效果最佳；改善甘油三酯方面，有氧结合抗阻运动效果最佳。但受原始研究的限制，该结论的证据强度仍需更多高质量的随机对照实验予以进一步验证，从而增强其可靠性，达到有效防治糖尿病的目的。