运动锻炼调节miRNA对多种类型癌症的改善及机制的研究进展

陈 敏，上官若男，张晓波，孙景权*

世界卫生组织国际癌症研究机构调查数据显示，2020年全球新增癌症人数约1 929万人，中国新增癌症患者占比23.7%，成为癌症新增人数最多的国家（Sung et al.，2021）。国家癌症中心发布的2022年全国癌症统计数据显示，2016年恶性肿瘤发病约406.4万人，死亡约241.4万人，平均每天超过1.1万人被确诊（Zheng et al.，2022）。癌症是一种局部病变的全身性疾病，造成局部组织的发育衰竭并形成肿瘤。畸变的蛋白分子通过恶性循环进行大量增殖复制，造成基因突变并形成致癌物，致癌物随即阻碍干细胞分化，导致机体局部生物信号细胞增殖和分化的紊乱，最终促进其发展（Lai，2019）。致癌物的增殖和扩散速度极快，现代医药的作用有限，迫切需要发现和开发新的诊疗方法。microRNA（miRNA）是多种癌症诊断和预后标志物，其异常表达是值得关注的话题。miRNA是一种小型非编码RNA，调节基因转录后的表达。在过去10年里，miRNA作为肿瘤抑制因子或致癌基因引起广泛关注，其与肿瘤的发展、转移和各种癌症疗法的内在抗性有关（Jiang et al.，2018；Zhang et al.，2019a），在癌症中主要作为促癌因子和抑癌因子发挥作用。一般情况下，癌基因miR‑NA在肿瘤样本中上调，而抑癌基因miRNA下调。实际上，现在已知的miRNA能够介导许多与癌症进展、转移（沈克，2014；阳德全 等，2020）和治疗耐药性（吕腾，2019）有关的生物学途径，提示其可能是优化癌症诊疗的工具。

miRNA在健康个体中一直处于稳定状态，但包括生活方式在内的外部因素能够影响其表达（Gomes et al.，2014）。越来越多的研究表明，癌症中抑癌miRNA的表达明显受限（谷士海 等，2020；王书廷 等，2020；Wang et al.，2019），而运动锻炼作为调节miRNA表达的有效途径，能够明显降低癌症风险和减缓癌症进程（Mooren et al.，2014）。目前，关于运动锻炼调节miRNA改善的癌症类型及其背后的可能机制尚未完全明晰。本研究分析运动锻炼诱导的相关miRNA变化与癌症相关的miRNA表达之间的潜在联系，总结运动锻炼诱导miRNA可能改善的癌症类型，并梳理运动锻炼诱导miRNA改善相关癌症的信号通路。

1 运动锻炼降低癌症的风险和发展

运动锻炼能够减少癌症的发生，并抑制肿瘤生长。流行病学研究认为，全球25%的癌症发生与超重和静态生活方式有关，而运动锻炼则能够通过多种途径降低癌症的患病风险（张雪 等，2019），包括运动介导的代谢激素水平（Maddocks et al.，2013）、炎症反应（Hojman，2017）、免疫细胞功能（Idorn et al.，2017）变化以及miRNA水平调节（Gomes et al.，2014）等。研究表明，运动锻炼对癌症及其治疗有直接影响，是预防癌症的潜在干预手段（Chris‑tensen et al.，2018）。运动锻炼与乳腺癌、结直肠癌以及前列腺癌的发病率之间存在显著负相关（Ashcraft et al.，2016）。在小鼠模型中，自主运动能够导致小鼠肿瘤的发生率和生长率降低60%以上（Idorn et al.，2017）。此外，临床研究表明，随着运动时间的推移，体内会发生一系列与癌症相关的生物学及表观遗传学的变化（Thomas et al.，2017）。对26名久坐不动的中年男性进行12周的耐力和力量综合训练后，其骨骼肌中191个基因存在差异表达（Pourteymour et al.，2017）；而由运动锻炼诱导的抑癌基因的差异表达，能够有效抑制肿瘤细胞的侵袭、转移及自我更新等（Isanejad et al.，2016）；而运动锻炼作为一种预防和改善癌症的干预手段，在临床上得到越来越多的应用。

2 运动锻炼诱导miRNA出现适应性变化

miRNA广泛存在于人体的组织和器官中，并以非常稳定的形式释放到外周血液循环（Redova et al.，2013），其含量因运动训练刺激而改变。因此，miRNA作为一种对运动锻炼有刺激性反应的潜在生物标志物受到关注。2013年1月至2020年1月，在中国知网、PubMed、Science Direct等数据库中，以“exercise”“miRNA”“cancer”“mecha‑nism”为关键词检索相关文献。其中，检索到关于运动锻炼影响健康个体血液中miRNA含量变化（至少4周运动干预）的研究文献共9篇（表1）。关于运动锻炼引起miRNA含量变化的研究尚处于初步阶段，相关研究数量有限，且大部分研究的样本量较小，因此在筛选文献时未设置最小样本阈值。人体血液中miRNA含量受相关疾病影响，因此，为排除运动以外因素对miRNA含量的影响，所纳入的9项研究的受试者均为健康个体。

表1 运动锻炼诱导miRNA的适应性变化Table1 Adaptive Changes of Exercise-Induced miRNA

综合相关研究发现，经过长期运动锻炼后，血浆中miR-1、miR-133a和miR-206的含量明显上升，且这种变化可持续至运动后 24 h（Cui et al.，2016；Gomes et al.，2014；Mooren et al.，2014）；而 miR-146a和 miR-126在血浆中含量上升的状态可持续36 h甚至更久（Barber et al.，2019）。Nielsen等（2014）研究表明，12周耐力运动后3～5 d仍可以检测出部分miRNA的含量变化。有研究表明，经过长期运动锻炼后，miR-486在血浆中的含量呈下降趋势（Aoi et al.，2013；Barber et al.，2019）。总体而言，长期的运动锻炼会导致血浆中miRNA的含量变化，且运动锻炼对miRNA的影响具有一定时效性。

3 运动锻炼可能通过调节miRNA改善多种类型癌症

3.1 miRNA参与癌症发生和发展

miRNA是一类具有调控功能的内源性非编码RNA，大小约20～25个核苷酸，通过对调节mRNA转录的基因进行切割、失稳或抑制，进而调控相关蛋白表达。据预测，miRNA能够调控55%以上的蛋白质编码基因（Friedman et al.，2009），并参与细胞发育、增殖、新陈代谢和信号转导等过程。miRNA与mRNA只有部分碱基互补，因此单个miRNA可能靶向多个不同的mRNA（Zhu et al.，2018）。同样，单个mRNA可能包含多个不同的miRNA结合位点，从而形成复杂的调控网络（Zhu et al.，2018）。通过这种作用模式，miRNA直接或间接调控癌症相关的mRNA，进而广泛参与癌症的发生和发展（Yuan et al.，2016）。在实体和血液肿瘤中，已发现大量miRNA含量发生改变，并且其表达与诊断时癌症的严重程度和分期有关（Tutar et al.，2015）。

相关研究表明，miRNA对癌症的发生和进展具有双重效用，其靶点是肿瘤抑制因子或癌基因（Priyadarshini et al.，2013）。因此，特定miRNA的表达能够下调癌基因或重新表达肿瘤抑制基因，进而形成肿瘤抑制（Song et al.，2016）。如在肝癌中，miR-206通过靶向c-Met基因的3’-UTR导致c-Met基因沉默，从而阻断CDK6的细胞周期进程，预防肝癌发生和发展（Umeh-Garcia et al.，2018）。miRNA是癌症发展中的诊断标记物，如在乳腺癌中，已经发现miR-1、miR-133a、miR-126等是早期癌症发生的生物标记物（Muti et al.，2014）。在癌症患者中，miRNA失调将会影响癌细胞增殖、分化和侵袭等（Park et al.，2018）。基于此，调控miRNA对癌症患者的康复极为重要。

3.2 运动锻炼诱导的miRNA可能改善多种类型癌症

运动锻炼能够诱导基因的差异表达（Ornish et al.，2008），其中就包括miRNA，且不同运动类型对miRNA的含量产生不同影响。近年来，运动锻炼诱导miRNA的含量变化引起广大学者的关注。相关研究发现，12周高强度间歇训练后，乳腺癌患者血清中抑癌miRNA含量明显增加，促癌miRNA含量明显减少（Isanejad et al.，2016）。同时，运动锻炼对miRNA的调节能够抑制相关促癌因子，并有效抑制肿瘤细胞自我更新、侵袭和转移等，降低罹患癌症的风险（Mooren et al.，2014）。可见，运动锻炼可能通过调节miRNA的含量变化，进而影响癌症的发生与发展。

目前，越来越多的研究表明，长期运动锻炼可诱导相关miRNA的含量变化，且这些miRNA作为抑癌基因在改善癌症相关信号通路中发挥重要作用（Alhasan，2019；Cui et al.，2013；Wang et al.，2019）。由此推测，运动锻炼可能通过诱导miRNA含量变化改善相关癌症。虽然长期运动锻炼后miR-486含量下降，但有研究表明，较低含量的miR-486表达并不会增加癌症不良预后的风险（Jiang et al.，2018）。因此，结合表1的分析结果，将运动锻炼诱导miRNA改善的癌症类型进行汇总（图1），有6种癌症能够同时被运动诱导的miRNA改善。可见，运动锻炼通过调节在多种类型癌症中发挥抑癌因子作用的miRNA（miR-1、miR-126、miR-133a、miR-146a、miR-206）含量，可能对结直肠癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌和胃癌具有良好的改善作用。

图1 长期运动锻炼诱导miRNA改善的癌症类型Figure 1. Cancer Types of Long-Term Exercise Improved by Regulating miRNA

4 运动锻炼调节miRNA改善癌症的可能机制

miRNA已被证实能够抑制癌症相关重要基因的表达（Cui et al.，2013），能够调控大约30%人类癌基因和肿瘤抑制基因（Areeb et al.，2015）。miRNA调控靶基因的主要机制是通过与mRNA 3’非翻译区（3’-untranslated region，3’-UTR）部分碱基互补序列相结合，诱导mRNA降解或抑制mRNA翻译（Zhu et al.，2018），阻滞细胞周期进程，进而有效靶向肿瘤干细胞并阻碍其转移。如miR-206针对c-Met基因的 3’-UTR进行沉默（Wang et al.，2019），进而将细胞周期阻滞在G0/G1期（Zhou et al.，2019）；miR-126的表达与细胞增殖减少和癌细胞在G1期阻滞有关（Al‑hasan，2019）。运动锻炼能够调节相关miRNA含量，从而达到改善癌症的效果，而miRNA改善癌症主要通过调控相关因子。鉴于此，在分子水平上了解运动锻炼诱导miR‑NA干预癌细胞的相关信号通路十分重要，既有利于了解运动锻炼通过调节miRNA改善癌症的机制，亦有助于将运动锻炼应用于癌症的临床控制。

4.1 运动锻炼通过调节miRNA改善乳腺癌的可能机制

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一。在乳腺癌相关研究中，miR-206、miR-133a、miR-126、miR-1和miR-146a作为抑癌因子在组织中的表达显著降低（Al‑hasan，2019；Cui et al.，2013；Long et al.，2019），而运动锻炼能够显著增加miR-1、miR-126、miR-133a、miR-146a、miR-206的含量。事实上，经过一段时间的运动锻炼后，miR-206在乳腺肿瘤组织中表达增加，并减少肿瘤组织生长（Isanejad et al.，2016）。癌症干细胞作为能够自我更新并介导肿瘤生成和转移的癌细胞亚群，在肿瘤生成和转移中的作用至关重要。有研究发现，在乳腺癌干细胞（breast cancer stem cells，BCSCs）中，T-Box转录因子 3（T-Box tran‑scription factor 3，TBX3）过表达，参与其增殖、迁移和调控（Amir et al.，2016），并调节TGF-β1的促迁移能力，这是BCSCs扩增的必要和充分条件（Li et al.，2013）。然而，TBX3在乳腺癌细胞中受运动锻炼调节的miR-206抑制，且这种抑制能够消除肿瘤侵袭表型（Amir et al.，2016）。其主要机理是，运动锻炼调节的miR-206抑制TBX3转录因子，降低TGF-β促迁移能力，进而抑制BCSCs迁移。同理，受运动锻炼调节的miR-1通过与卷曲蛋白7（frizzled class receptor 7，FZD7）结合，阻滞Wnt/β-catenin信号转导，进而抑制BCSCs增殖和迁移（Liu et al.，2015）。

在肿瘤细胞中，过表达的miR-133a使细胞周期阻滞在G2/S期，抑制DNA新合成（Cui et al.，2013）。而有研究发现，miR-133a含量受运动锻炼的调节（Cui et al.，2016；Gomes et al.，2014；Mooren et al.，2014）。生物信息学预测表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是miR-133a潜在靶点。基因分析显示，miR-133a与EGFR mRNA上的3’-UTR结合（不与突变的3’-UTR结合），从而下调蛋白表达水平，因此EGFR的蛋白表达随miR-133a表达的增加而减弱；另外，在乳腺癌细胞中，受运动锻炼调节的miR-133a能够抑制磷酸化Akt蛋白（phospho-pro‑tein kinese B，p-Akt）水平（Cui et al.，2013）。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和Akt是EGFR下游重要信号通路分子，激活的EGFR通过该通路将信号传递给PI3K蛋白，进而导致Akt蛋白磷酸化。因此，miR-133a在运动锻炼中表达增加，然后主动转运到肿瘤组织，而过表达的miR-133a通过靶向EGFR阻止PI3K的信号传导，进而抑制p-Akt蛋白水平，从而调节乳腺癌细胞的周期和增殖（Cui et al.，2013）。

运动锻炼能够增加miR-126和miR-146a的含量，miR-126过表达与乳腺癌细胞增殖减少及G1期阻滞有关（Al‑hasan，2019）。Alhasan（2019）研究发现，血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）通过促进血管内皮细胞增殖和肿瘤生长参与肿瘤转移，且在乳腺癌细胞中是miR-126的直接靶点。因此，过表达的miR-126通过直接调控VEGF-A抑制乳腺组织中癌细胞的生长和迁移。研究表明，miR-146a直接与白细胞介素-1受体相关激酶 1（interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）的3’-UTR结合，从而发挥肿瘤抑制作用（Long et al.，2019）。

4.2 运动锻炼通过调节miRNA改善前列腺癌的可能机制

前列腺癌被认为是最常见的癌症之一。研究发现，miR-206过表达能够改善前列腺癌（Wang et al.，2018），而运动锻炼能够增加血液循环中miR-206的含量。miR-206上调能够抑制前列腺癌细胞增殖、迁移，侵袭并诱导G0/G1阻滞，而前列腺癌组织中miR-206的表达明显降低（Wang et al.，2018）。膜联蛋白下调或功能障碍在恶性肿瘤的发生、发展中起重要作用，miR-206通过与膜联蛋白A2（annexin A2，ANXA2）mRNA的3’-UTR结合，调节上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）信号（Yang et al.，2018）。由此，运动锻炼后，miR-206能够介导ANXA2，从而抑制前列腺癌细胞的侵袭和转移。

同样，miR-1含量也受到运动锻炼调节。miR-1通过阻滞G0/G1期进程抑制细胞生长，并且miR-1过表达能够从功能上抑制前列腺癌细胞的活性和增殖，miR-1靶向c-Met，显著降低p-Akt和p-mTOR的蛋白水平，从而阻滞Akt/mTOR信号通路以减少前列腺癌细胞的存活和增殖（Gao et al.，2019）。Hazar-Rethinam等（2011）研究表明，E2F家族成员E2F5和CDK家族成员PFTK1参与前列腺癌细胞周期的调控，而miR-1可直接调控这2个基因，进而抑制前列腺癌细胞增殖。

在前列腺癌组织中miR-133a-3p含量降低，尤其在骨转移性前列腺癌中。Tang等（2018）发现，miR-133a-3p通过直接靶向EGFR、成纤维细胞生长因子受体1、IGF-1R和肝细胞生长因子受体（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）等多种细胞因子受体，阻滞PI3K/Akt信号通路，进而降低前列腺癌骨转移的发生率。

荧光素酶实验研究表明，ADAM金属蛋白酶结构域9（a disintegrin and a metalloprotease 9，ADAM9）参与多种癌症的发生和发展，是miR-126的靶基因（Hua et al.，2018）。目前，已证实miR-126能够降低ADAM9蛋白的表达，进而抑制前列腺癌进程（Hua et al.，2018），而运动锻炼能够增加miR-126含量。由此，运动锻炼可能通过调节miR-126来抑制前列腺癌的进程。

Xu等（2015）通过力学分析发现，miR-146a靶向Rho相关的含有卷曲螺旋蛋白激酶1（rho associated coiled coil containing protein kinase 1，ROCK1）的3’-UTR，抑制ROCK1的基础表达水平，同时miR-146a过表达能够降低（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3，cysteinyl aspartate specific protein‑ase，Caspase3）活性。因此，运动锻炼增加的miR-146a通过调节ROCK/Caspase3通路，在促进前列腺癌细胞凋亡过程中发挥重要作用（Xu et al.，2015）。

4.3 运动锻炼通过调节miRNA改善肝癌的可能机制

肝细胞癌是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤之一。越来越多的证据表明，miRNA失调与包括肝癌在内的多种肿瘤的发生密切相关（Chen et al.，2016）。有研究发现，在27例人体肝癌组织中，miR-206的表达低于癌细胞旁正常组织（Wang et al.，2019），而运动锻炼能够上调miR-206。人类肝癌组织中c-Met水平与miR-206表达呈负相关，且miR-206针对c-Met基因的3’-UTR进行沉默，但c-Met表达的恢复可逆转miR-206对肝癌的抑制作用（Wang et al.，2019）。因此，miR-206主要通过靶向c-Met/PI3K/Akt/mTOR通路减少肝细胞生长因子诱导细胞EMT和血管生成，进而阻滞肝癌细胞增殖和细胞周期（Chen et al.，2016）。

内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是一种强有力的促有丝分裂原，通过western blot和real-time PCR均检测到ET-1在人肝癌组织中高表达，而miR-1在肝癌细胞系中表达降低（Li et al.，2012）。荧光素酶报告分析表明，miR-1通过与ET-1的3’-UTR碱基互补结合位点配对来抑制ET-1表达，进而抑制肝癌细胞增殖（Li et al.，2012）。

功能研究表明，过表达的miR-133a通过抑制细胞增殖、迁移、侵袭和克隆形成，诱导细胞凋亡并阻滞细胞周期于G0/G1期，从而抑制体内肿瘤生长（Zhang et al.，2019b）。有研究证实，IGF-1R是肝癌细胞中miR-133a的直接靶点，miR-133a的过表达通过阻滞IGF-1R及其下游PI3K/Akt信号通路，进而抑制肝癌生长（Zhang et al.，2019b）。运动锻炼后，miR-133a含量显著增加，由此，miR-133a可能是运动锻炼影响肝癌进展的有效途径。

Polo样激酶 4（Polo-like kinase 4，PLK-4）属于致癌基因。生物信息学分析表明，PLK-4具有调节ATR/CHEK1通路参与肝癌的致癌作用。miR-126/PLK-4信号轴主要通过调节细胞增殖和细胞周期来抑制肿瘤的发生和发展。在此过程中，ATR/CHEK1通路受到显著抑制（Bao et al.，2018）。因此，受到运动锻炼调节的miR-126进一步负调控PLK-4的ATR/CHEK1通路，影响肝癌发展。

TNF受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）是肿瘤坏死因子受体相关因子家族的成员，其在许多癌症中是一种普遍扩增的癌基因（林根 等，2015）。研究表明，TRAF6在肝癌组织和细胞中表达上调，而受运动锻炼影响的miR-146a通过下调TRAF6抑制肝癌细胞增殖、侵袭和肿瘤生长（Zu et al.，2016）。

4.4 运动锻炼通过调节miRNA改善胃癌的可能机制

胃癌是世界上第四大常见癌症。与运动锻炼相关的miR-206能够抑制c-Met在胃癌中的表达，且在肿瘤中过表达的c-Met具有显著抑制肿瘤发展的作用（Zheng et al.，2015）。机理研究表明，配对盒基因3（paired box 3，PAX3）在胃癌组织中表达显著升高，能够促进胃癌细胞转移和侵袭（Zhang et al.，2015）。MET在人类多种癌症中上调，并在癌症发展中起重要作用（Han et al.，2015）。胃癌中，PAX3和MET水平呈正相关，且PAX3的功能是通过上调下游目标MET实现的（Zhang et al.，2015）。研究发现，PAX3是miR-206靶基因，由此，受运动锻炼调节的miR-206通过抑制PAX3的表达影响MET信号通路，从而抑制胃癌细胞转移（Zhang et al.，2015）。此外，Han等（2015）研究发现，miR-1通过靶向MET抑制胃癌细胞增殖和迁移。

Erb-B2受体酪氨酸激酶2（Erb-B2 receptor tyrosine ki‑nase 2， ERBB2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族，过表达的ERBB2能够促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，导致细胞不受控或过度生长，其在人类肿瘤发生、发展中起重要作用（Li et al.，2017）。研究发现，miR-133a通过下调ERBB2及其下游信号分子p-Erk1/2和p-Akt的表达来抑制胃癌细胞增殖（Li et al.，2017）。而由于运动锻炼促使miR-133a含量增加，长期有氧耐力运动可能通过调节miR-133a影响胃癌进展。

双荧光素酶实验证实，miR-126通过靶定IGF-1R的3’-UTR，进而抑制IGF-1R表达，导致胃癌细胞增殖和侵袭降低（王宏 等，2019）。转化生长因子β激活激酶1（trans‑forming growth factor β-activated kinase 1，Tak1）是丝裂原活化蛋白激酶家族的成员，在NF-κB信号通路激活中发挥持久作用。大多数组织中，Tak1丢失使细胞对凋亡或死亡敏感（Mihaly et al.，2014）。此外，有研究发现，胃癌细胞中miR-146a表达与Tak1表达呈负相关（Chen et al.，2017）。因此，由运动锻炼诱导的miR-146a能够靶向Tak1，抑制NF-κB信号通路并降低Bcl2表达，进而抑制胃癌细胞增殖和迁移。

4.5 运动锻炼通过调节miRNA改善结直肠癌的可能机制

在结直肠癌中，miR-206作为肿瘤抑制因子，将结直肠癌细胞阻滞在G0/G1期，并加速细胞凋亡（Ren et al.，2016）。研究发现，miR-206过表达能够下调结直肠癌细胞中编导跨膜蛋白1（transmembrane 4 L six family member 1，TM4SF1），从而降低Akt和Erk磷酸化水平，影响结直肠癌细胞增殖、侵袭和转移（Park et al.，2018）。因此，miR-206作为运动锻炼和结直肠癌之间的潜在介质可能发挥重要作用。

过表达的miR-1模拟物能够显著降低肿瘤糖酵解，包括乳酸的产生和葡萄糖的摄取等，并最终抑制肿瘤增殖（Xu et al.，2017）。其主要机制是，miR-1通过与缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）的3'-UTR结合，介导HIF-1α耗竭以抑制肿瘤糖酵解（Xu et al.，2017）。miR-1显著抑制Smad3与HIF-1α之间的相互作用，这种相互作用归因于HIF-1α减少，从而抑制Smad3激活，降低Warburg效应中代谢酶（如HK2和MCT4）的表达，进而最终抑制肿瘤增殖（Xu et al.，2017）。因此，运动锻炼可能通过显著增加miR-1改善结直肠癌。

研究发现，SUMO特异性蛋白酶1（SUMO-specific protease 1，SENP1）基因表达失调在多种癌症中均有表现，是癌症进展中关键的癌基因（Zhou et al.，2018）。荧光素酶基因实验表明，miR-133a-3p能够通过与其3'-UTR结合来调节SENP1的表达，导致SENP1下调和CDK抑制剂（如 p16、p19、p21和p27）上调（Zhou et al.，2018），从而在结直肠癌细胞增殖和调控细胞周期中发挥作用。

另外，miR-126和miR-146a在结直肠癌中含量下降（Bleau et al.，2018；Yuan et al.，2016）。趋化因子（C-X-C基序）受体4（C-X-C motifchemokine receptor 4，CXCR4）是7种跨膜G蛋白偶联受体成员，对多种细胞动员、迁移、增殖和存活起至关重要的作用，且CXCR4在各种癌症类型中高度表达，被认为是表达最广泛的癌症相关趋化因子受体（Chatterjee et al.，2014）。在结直肠癌中，miR-126通过CXCR4失活RhoA信号通路发挥肿瘤抑制作用（Yuan et al.，2016）。研究发现，miR-146a能够阻止 c-Met的翻译，miR-146a的过表达在肿瘤转移克隆体中导致恶性肿瘤减少，并在一定程度上消除原发性肿瘤（Bleau et al.，2018）。由此，运动锻炼可能通过调节miR-126和miR-146a改善结直肠癌。

4.6 运动锻炼通过调节miRNA改善肺癌的可能机制

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，血管生成是NSCLC的主要标志。研究发现，miR-206在NSCLC中含量显著下降（Xue et al.，2016）。在NSCLC中，miR-206通过抑制14-3-3ζ/STAT3/HIF-1α/VEGF通路降低NSCLC的血管生成能力（Xue et al.，2016）。具体机制是 ，14-3-3ζ与磷酸化的STAT3结合，提高HIF-1α表达，增强HIF-1α向VEGF启动子的募集，导致14-3-3ζ增强血管生成。然而，在NSCLC细胞异种移植模型中，miR-206过表达或14-3-3ζ表达减少均抑制STAT3/HIF-1α/VEGF通路，并降低肿瘤的生长和血管生成（Xue et al.，2016）。在另一条通路中，miR-206通过抑制c-Met和Bcl2在NSCLC中的表达，在肿瘤中发挥肿瘤抑制作用（Sun et al.，2015）。另外，miR-1和miR-206均抑制c-Met下游的Akt和Erk通路，并阻断肝细胞生长因子诱导的EMT（Jiao et al.，2018）。由此，miR-1和miR-206可能介导运动锻炼调节NSCLC的相关信号通路。

在NSCLC患者中发现，miR-133a下调与NSCLC患者的预后不良相关（Shen et al.，2019）。YES原癌基因1（YES proto-oncogene 1，YES1）也被确认为是miR-133a的直接靶标，且YES1下调能够抑制NSCLC细胞增殖（Shen et al.，2019）。因此，运动锻炼诱导的miR-133a可能通过靶向YES1，抑制NSCLC中的细胞增殖。

PTEN/PI3K/Akt通路被认为是调控细胞增殖、生长、代谢和凋亡等生物学过程的重要信号通路（Song et al.，2016）。miR-126上调导致PIK3R2、PI3K和p-Akt表达下降，PTEN表达升高（Song et al.，2016）；相反，miR-126下调，这3种蛋白表达量增加。双荧光素酶基因检测结果表明，PIK3R2是miR-126的靶基因（Song et al.，2016）。因此，在NSCLC细胞中过表达的miR-126能够降低PIK3R2的表达，影响PTEN/PI3K/Akt信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭（Song et al.，2016）。

在NSCLC中，miR-146a-5p通过靶向调节细胞周期因子（CCND1和CCND2）mRNA的3’-UTR位点，在mRNA和蛋白质水平上均降低细胞周期因子的表达，从而导致细胞周期停滞在G0/G1期，进而抑制NSCLC细胞系中的细胞增殖和细胞周期进程（Li et al.，2016）。由此，运动锻炼可能通过诱导miR-146a抑制NSCLC细胞增殖。

综上所述，运动锻炼可能通过调节miR-1、miR-126、miR-133a、miR-146a、miR-206a含量，对乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌具有良好的改善作用。根据miRNA的生理生化特性，miRNA能够调控mRNA转录的基因进行切割、失稳或翻译抑制，进一步抑制相关基因表达。miRNA调控癌基因的具体机制为miRNA通过与mRNA的3’-UTR部分碱基互补配对，诱导mRNA翻译、降解和沉默，导致细胞有丝分裂G0/S期停滞，阻断癌细胞新蛋白质形成和DNA复制，从根源上切断癌细胞复制和转移。运动锻炼通过调节miRNA改善相关癌症的进程中，运动锻炼诱导的miRNA主要通过调节c-Met/Akt/mTOR、c-Met/Akt/Erk和c-Met/PI3K/Akt信号通路阻滞细胞有丝分裂G0/S期，进而有效控制癌细胞更新、侵袭和迁移（图2）。

图2 运动锻炼通过调节miRNA改善癌症的机制Figure 2. The Mechanism of Physical Exercise Improving Cancer by Regulating miRNA

5 结论

运动锻炼能够调节血浆中运动敏感型miRNA的含量，可能对乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌具有良好的改善作用，且运动锻炼诱导的相关miRNA可能通过调节相关信号通路阻滞细胞有丝分裂的G0/S期，从而有效控制癌细胞更新、侵袭和迁移。目前，有关运动锻炼对miRNA表达的影响受到样本量小的限制，且未对miRNA或身体活动进行量化。更重要的是，鲜见运动锻炼诱导miRNA改善癌症的针对性研究，未来需要进一步探讨其具体机制。