Birt-Hogg-Dubé综合征一例

张 琪 肖 敏 刘保国

1广西医科大学，广西南宁，530021；2柳州市人民医院皮肤科，广西柳州，545000；3河北工程大学附属医院皮肤科，河北邯郸，056000

临床资料患者，男，32岁，货车司机，已婚未育。因面颈部、躯干上部多发及四肢远端散发丘疹4年来我院就诊。患者主诉面部出现淡黄色丘疹，皮损渐增多并波及躯干上部及四肢远端，偶伴瘙痒。既往体健，家族中无类似患者，否认其他家族遗传史。无吸烟等不良嗜好，除皮疹外无其他不适。

体格检查：一般状况良好，各系统检查未见明显异常。皮肤科查体：面部、耳廓、躯干上部可见上百个针尖至绿豆大淡黄色丘疹，呈半球形圆顶状，表面光滑、发亮，质实，边界清楚，部分融合，成群分布；四肢远端可见相同皮损；此外颈部、腋下、背部可见散发的肤色息肉样凸起，有蒂，质软，压之无凹陷，无自觉症状(图1)。实验室检查：血尿常规未见异常。肺部CT：右肺中上叶肺大泡(图2)。肾脏CT：未见明显异常。组织病理示：肿物在表皮下方，肿物处表皮萎缩，周围无包膜，两侧为正常的表皮，呈领巾样，肿物内可见大量梭形成纤维细胞形成的胶原纤维，酸性黏多糖堆积，符合毛盘瘤病理特征(图3)；表皮轻度角化过度，上皮脚部分向下延伸增长，皮损两侧毛囊口角栓及角化过度并颗粒层增厚，皮损处胶原纤维排列紊乱，间质中部分黏多糖沉积，符合毛囊周围纤维瘤病理组织学特征(图4)；表皮包绕富含纤维细胞、胶原纤维的疏松结缔组织的外生性损害，诊断为软纤维瘤(图5)。诊断：伯特-霍格-杜布综合征(Birt-Hogg-Dubé syndrome,BHD)。

图1 1a：面部多发淡黄色小丘疹；1b：耳廓多发小丘疹，圆顶状，表面光滑，质实 图2 右肺中上叶肺大泡 图3 颈部皮损，损害位于表皮下方，上方表皮轻度萎缩，皮损两侧常见毛囊，两侧表皮呈领巾样，皮损局限无包膜，由疏松排列成细网状的胶原纤维束及梭形成纤维细胞组成，其中酸性黏多糖增加，个别处因灶状黏液变性出现空腔(HE, ×40) 图4 背部皮损，表皮轻度角化过度，上皮脚部分向下延伸增长，皮损两侧毛囊口角栓及角化过度并颗粒层增加，皮损处胶原纤维排列紊乱，间质中部分黏多糖沉积(HE, ×40) 图5 外生性损害，真皮内结缔组织增生。肿物由疏松结缔组织、纤维细胞、胶原纤维等组成(HE, ×40)

讨论BHD为罕见的常染色体显性遗传病，表现为皮肤损害及非皮肤损害。Burnier等[1]于1925年首次描述为头颈部多发肤色小丘疹，根据组织病理学命名为毛囊周围纤维瘤；1977年Birt等[2]首次报道一家系成员中面颈、胸部出现纤维毛囊瘤、毛盘瘤和软纤维瘤，并指出与遗传相关；2002年Nickerson等[3]认为此病与17p11.2染色体上卵泡素(folliculin, FLCN)基因及其编码的毛囊蛋白突变相关。FLCN高表达于皮肤、肺、肾等组织。目前，发现FLCN基因突变约150种[4]，但7%～9%患者无FLCN基因突变[5]。

BHD临床皮肤损害常见，表现为纤维毛囊瘤、毛囊周围纤维瘤、毛盘瘤和软垂瘤多种皮肤损害，多在20岁后发病[6]，前三者临床上无明显差别，为面颈部、背部多发黄白色圆顶形小丘疹[7]，多认为是同一疾病不同阶段的表现[8-10]。非皮肤损害主要包括发生肺囊肿、自发性气胸、肾肿瘤等，其中，肺囊肿最常见。发病年龄30～40岁。CT表现为双侧、多发肺囊肿，主要分布于肺基底段及胸膜下区域，受累面积不超过总面积的30%[11]；自发性气胸通常无症状，病变多双侧。而肾脏肿瘤好发于50岁，肾嗜酸/嫌色细胞混合型肿瘤最常见[9]，肾脏CT示双侧多灶性大小不一的肿瘤[12]。病理学特征：毛盘瘤表现为损害在表皮下方，上方表皮萎缩，皮损两侧常见毛囊，两侧表皮呈领巾样，皮损局限，无包膜，由疏松排列成细网状的胶原纤维束及梭形成纤维细胞组成，其中酸性黏多糖增加。纤维毛囊瘤：瘤中央为一扭曲的毛囊，含角质性的碎屑或毛干；自毛囊漏斗部伸出并交织成网的细索或条状基底样上皮，伸入周围间质内，间质内成纤维细胞较多，并富含酸性黏多糖，呈嗜碱性黏液样，有些兼有毛盘瘤的组织学特点。毛囊周围纤维瘤表现为形态大致正常的毛囊周围有纤维组织呈同心圆状排列[8]。软纤维瘤为外生性损害，由表皮包绕的含纤维细胞、胶原纤维及成熟脂肪细胞的疏松结缔组织形成。

国内尚无明确诊断标准，目前主要参照Menko等提出的诊断标准[9,13]：满足一项主要标准或两项次要标准。主要标准：(1)至少有5个纤维毛囊瘤，至少1个经组织病理学证实；(2)FLCN基因缺陷。次要标准：(1)无明确原因的多发、基底和双侧肺囊肿，伴或不伴气胸；(2)早发肾癌(<50岁)；(3)Birt-Hogg-Dubé综合征的一级亲属。本例患者根据临床表现、组织病理学、胸部CT明确诊断。需与丘疹型皮肤结节病[14]鉴别，皮损特征相似，表现为局限或泛发针头至豌豆大丘疹，尤以面、颈、肩常见，玻片压迫可见中心结节。胸部CT表现为肺门及纵膈淋巴结肿大伴高密度结节，晚期肺纤维化。组织病理为真皮内纤维组织包绕而成的上皮细胞组成的结节，伴或不伴淋巴浸润。

临床上BHD罕见，尚无特效治疗方法，可选择CO2激光治疗。但该综合征自发性气胸及肾脏肿瘤的发生明显高于其他人群。因此禁止吸烟及临床随诊非常必要。