真实世界下奥马珠单抗治疗难治性正常补体性荨麻疹性血管炎疗效分析

陈晓萱 赵 晴 张朝霞 杨 青 陈声利 刘 红 张福仁

1山东大学，山东济南，250012;2山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

荨麻疹性血管炎(urticarial vasculitis, UV)是一种临床表现为荨麻疹样风团(常持续>24 h)的白细胞碎裂性血管炎。根据血清补体水平进行分型，可将其分为正常补体性荨麻疹性血管炎(normocomplementemic urticarial vasculitis, NUV)及低补体血症性荨麻疹性血管炎(hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV)[1]。常用传统治疗药物包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、秋水仙碱、环孢素、抗组胺药等，但反应率在30%～80%[2]，相当一部分患者无应答，且长期用药不良反应难以接受。奥马珠单抗是一种抗IgE人源化单克隆抗体，FDA于2003年批准其用于治疗中-重度哮喘 ,2014年扩大适应证用于慢性特发性荨麻疹的治疗[3，4]。奥马珠单抗尚未获批治疗荨麻疹性血管炎，但近年来发表的病例报道显示其对于治疗难治性NUV效果显著，一项前瞻性研究对使用奥马珠单抗治疗难治性NUV患者进行随访，12周后73.9%患者得到了缓解，高IgE水平患者对于该疗法高效应答。自身反应性IgE可能在部分患者中促成 NUV 的发生，奥马珠单抗通过结合游离IgE，同时减少IgE自身抗体来发挥作用[5]。目前奥马珠单抗治疗荨麻疹性血管炎的相关报道有限，我们的回顾性研究评估了这种新兴疗法的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，共纳入2016年1月至2022年3月就诊于山东省第一医科大学附属皮肤病医院的6例采用奥马珠单抗治疗的难治性NUV患者。纳入标准：①风团样皮损，持续>24 h；②经病理活检诊断为UV：血管内皮肿胀，血管周围见较多中性粒细胞、嗜酸粒细胞浸润，血管壁有纤维蛋白样变；③补体水平在正常范围内；④难治性：病程持续超过9个月，经两种以上传统药物(糖皮质激素、秋水仙碱、甲氨蝶呤、抗组胺药等)治疗效果不佳，仍有新发皮损。排除标准：①有活动性感染或感染性疾病活动期；②合并心、肝、肾等严重器官功能障碍，合并血液系统疾病或肿瘤；③对奥马珠单抗及所含药物成分过敏；④临床资料不全可能影响研究评价。这项研究得到了山东第一医科大学伦理委员会的批准。所有患者已对此给予书面知情同意书。

1.2 资料收集 收集患者的一般情况、既往治疗、临床症状、实验室结果、照片、奥马珠单抗治疗情况、不良反应以及既往史、个人史。记录患者使用奥马珠单抗治疗开始时以及第4/8/12/16/20/24/28/32周评分情况，包括荨麻疹性血管炎活动性评分(UVAS)、皮肤病生活质量指标(DLQI)[5]。临床反应情况由荨麻疹性血管炎活动性评分(UVAS)评估， 由UV 5个主要症状值组成，包括风团、瘙痒、残留的皮肤色素沉着、关节痛和一般症状(疲劳、乏力、发热)。分数范围0～10，0表示没有，10表示非常严重，总UVAS值被确定为5个分量表值的平均值。完全缓解和部分缓解分别定义为总UVAS改善大于或等于90%、大于或等于50%。UVAS降低低于50%的患者被认为无反应。生活质量用皮肤病生活质量指标(DLQI)(评分范围为0～30，其中较低的分数表示较好的生活质量)测量。同时收集患者治疗过程中出现的不良反应及不良事件。

2 结果

2.1 临床资料 本研究纳入6例患者，男女比例为1∶1，平均年龄为51.4岁，平均病程14个月，合并疾病包括乙肝(n=2)和糖尿病(n=1)，4例患者有关节疼痛，全部患者有程度不等的乏力或发热。所有患者补体水平均正常，基线IgE水平在23～743 IU/mL(正常范围0～358 IU/mL)。患者既往使用糖皮质激素、甲氨蝶呤、秋水仙碱、氨苯砜、环孢素、抗组胺药等多种药物治疗，疗效不佳。临床特征及治疗情况见表1。

表1 患者基本信息及治疗情况

2.2 疗效评价 观察期间患者的UVAS和DLQI改善如图1,2所示，入选患者均以300 mg/4周作为初始治疗剂量，部分患者(n=4)用药期间调整到150 mg/4周。2例基线IgE高的患者(2、5)，在第4周达到部分缓解，第8周达到完全缓解；4例IgE正常的患者(1、3、4、6)在第8周时UV症状达到部分缓解；2例患者缓解后仍维持300 mg/4周的治疗方案，4例患者(1、2、3、6)在病情缓解之后选择150 mg/4周作为治疗维持，1例(患者2)出现复发，恢复原治疗后8周又得到完全缓解。全部患者DLQI评分在第1次随访(第4周)时均有明显下降，随后的治疗过程中持续下降。截至统计点，所有患者均达到了临床缓解，生活质量显著改善。

图1 自基线至观察点患者UVAS评分

图2 患者治疗前后DIQI评分情况

2.3 不良反应 随访期间所有患者均未出现不良反应及严重不良事件。

3 讨论

荨麻疹性血管炎是临床上常表现为荨麻疹样皮肤损害的白细胞碎裂性血管炎，发病机制尚未被阐明，可由药物、恶性肿瘤等引起。有学者认为，该病好发于女性(60%～80%)，且以30～40岁为高发年龄。部分患者对常规疗法应答不佳，近年来已发表的有限病例报道显示奥马珠单抗对于难治性荨麻疹性血管炎有良好疗效[6]。

本研究纳入的6例正常补体性荨麻疹性血管炎患者，使用奥马珠单抗后UVAS和DLQI均显著降低，临床缓解率达100%，显示这种新型疗法对于NUV疗效显著。检索文献既往报道的14例患者(表2)，85.7%的患者在注射后第4周(1次注射后)观察到不同程度的临床缓解，奥马珠单抗对于所有NUV患者病情改善作用显著，缓解时间在4～20周不等。值得关注的是，本研究中4例患者基线IgE水平在正常范围内，仍取得了良好的治疗效果，这提示奥马珠单抗治疗使患者好转的主要原因可能在于IgE介导炎症通路上的其他细胞和炎症介质的减少[7]。而基线IgE水平高的UV患者表现出更好的治疗效果：达到缓解时间更短，且缓解程度更高，这与奥马珠单抗在慢性荨麻疹治疗中观测到的规律相一致。

表2 奥马珠单抗治疗NUV病例报道

据已报道的病例报道，既往多种药物治疗无效的难治性NUV对奥马珠单抗显示出高应答，其治疗剂量与年龄、体重无关，300 mg/4周的治疗方式相比于150 mg/4周更常用且疗效更佳，治疗方案上采用慢性荨麻疹的治疗剂量和治疗间隔似乎是合理的，但就个人而言，疗程选择以及如何减药未有统一结论。目前相关研究的样本量仍有限。截至目前，尚未报道用药的不良反应。

综合我们的回顾性研究和已发表的病例报道，奥马珠单抗对于治疗难治性正常补体性荨麻疹性血管炎是个优秀的选择，对临床症状改善显著且未发现不良反应。但研究的样本量较小，随访时长较短，其用药疗程、剂量以及减药方式的选择，仍需进行大样本的前瞻性研究，去证实奥马珠单抗治疗荨麻疹性血管炎的长期疗效和安全性。尽管如此，本研究纳入患者在IgE水平上有代表性，对阐述其治疗机制有提示作用，为拓展奥马珠单抗的临床适应证提供了更多证据。