非霍奇金淋巴瘤患者血清TK-1、IL-21与预后不良的相关性

张婕

(信阳职业技术学院附属医院 消化血液科，河南 信阳 464000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)属于一种淋巴造血组织常见的恶性肿瘤，目前尚无确切病因，可能由免疫、感染、环境、遗传等多种因素引起，患者典型症状表现为全身浅表淋巴结肿大[1]。目前临床治疗NHL以全身化疗为主，以抑制肿瘤细胞的发展和生存，延长患者生存期限[2]。但仍有部分患者因多种因素影响，经系统治疗后仍会病死，导致预后较差。因此，积极探寻可预测NHL预后不良的指标，并针对性制定预防方案，对改善患者预后尤为重要。血清胸苷激酶-1(thymidine kinase-1，TK-1)是癌变细胞DNA合成必需前体物，与肿瘤细胞异常增殖密切相关，近年来常用于多种恶性肿瘤的早期监测、疗效评估等方面[3]。白细胞介素-21(interleukin-21，IL-21)是IL-2家族的一员，多由活化的CD4+T细胞分泌，具有调节肿瘤细胞的分化、增殖以及凋亡的作用[4]。因此，推测血清TK-1、IL-21可能与NHL患者临床预后有一定关系。鉴于此，本研究将重点观察血清TK-1、IL-21在NHL患者中的表达水平，并分析二者与NHL患者预后不良的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取信阳职业技术学院附属医院2018年12月至2019年11月收治的102例NHL患者，患者及其家属均已签署知情同意书。(1)纳入标准：①NHL符合《内科学》[5]中诊断标准，且经CT穿刺活检确诊；②初次确诊；③接受CHOP方案(环磷酰胺、泼尼松、长春新碱、多柔比星)治疗；④依从性较好，可配合完成本次研究调查。(2)排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②合并其他恶性肿瘤；③合并免疫性疾病；④合并心血管系统疾病；⑤入院前接受相关治疗；⑥入院前长期使用免疫抑制剂；⑦未能完成随访。102例NHL患者中男73例，女29例；年龄36～60岁，平均(48.93±3.38)岁。肿瘤分期(依据Ann Arbor分期标准[6]判定)：Ⅰ期28例，Ⅱ期40例，Ⅲ期21例，Ⅳ期13例。肿瘤分化程度：高分化44例，中分化32例，低分化26例。

1.2 研究方法

1.2.1NHL患者预后不良评估标准及分组方法 全部患者均接受2 a随访。出院后定期随访，以门诊随访为主，电话随访为辅，患者出院后4～5周内返院进行第1次随访，之后每3～5个月随访1次，若患者随访期间出现任何不适及时返院就诊。随访期间，统计患者生存情况，将病死患者纳入预后不良组，将存活患者纳入预后良好组。

1.2.2血清TK-1、IL-21水平检测方法 入院时，采集清晨空腹外周肘静脉血5 mL，以3 000 r·min-1离心10 min，离心半径15 cm，取血清待检；采用酶免疫点印迹化学发光法检测血清TK-1水平，试剂盒购自华瑞同康生物技术(深圳)有限公司；采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定检测血清IL-21水平，试剂盒购自上海慧颖生物科技有限公司。严格按照试剂盒说明书执行操作。

1.2.3一般资料统计方法 由研究人员询问并记录患者相关资料，内容主要包含以下几个方面。(1)一般人口学资料包括性别(男、女)、年龄、居住地(城镇、农村)；(2)肿瘤相关信息包括肿瘤分期(Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期)、肿瘤分化程度(高分化、中分化、低分化)、病理类型(B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)、淋巴结外浸润(有、无；依据CT检测肿瘤细胞有无侵袭至淋巴结外组织或器官)；(3)合并症包括高血压(合并、未合并)、糖尿病(合并、未合并)、全身症状(有、无；评估标准：存在不明原因的发热、消瘦、盗汗等)；(4)实验室指标包括入院时血清TK-1、IL-21水平等。

2 结果

2.1 NHL患者预后不良发生情况经2 a随访结果显示，全部102例NHL患者中病死22例(21.57%)，存活80例(78.43%)，预后不良发生率为21.57%。全部患者生存时间1～24个月，中位生存时间21个月，平均(21.65±0.49)个月。

2.2 预后不良组与预后良好组患者一般资料预后不良组入院时血清TK-1高于预后良好组，入院时血清IL-21水平低于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组性别、年龄、居住地、肿瘤分期、肿瘤分化程度、病理类型、淋巴结外浸润、高血压、糖尿病、全身症状等等其他一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 预后不良组与预后良好组患者一般资料比较

2.3 血清TK-1、IL-21水平与NHL患者临床预后的相关性经点二列相关性检验，结果显示，血清TK-1水平与NHL患者临床预后呈正相关(r=0.620，P<0.001)，血清IL-21水平与NHL患者临床预后呈负相关(r=-0.554，P<0.001)。

2.4 血清TK-1、IL-21水平对NHL患者预后不良的影响Cox回归分析将表1中经比较差异有统计学意义的变量(入院时血清TK-1、IL-21水平)作为自变量(均为连续变量)，将NHL患者临床预后情况作为因变量(预后不良=1，预后良好=0)；经Cox回归分析，结果显示，入院时血清TK-1过表达、IL-21低表达均是NHL患者预后不良的风险因子(P<0.05)。见表2。

表2 血清TK-1、IL-21水平对NHL患者预后不良的影响Cox回归分析

3 讨论

近年来，随着人口老年化程度加剧，NHL的发病率也逐年增高。相关研究表明，NHL的发病率约占新发肿瘤病例的4%，且病死率约占全部肿瘤的3%[7]。NHL具有起病部位不一、组织学变化复杂等特点，不仅可侵犯淋巴组织，还可侵犯其他器官组织，容易发生浸润和转移，需及时采取有效的治疗[8]。全身化疗是临床治疗NHL主要方式，可控制肿瘤进展，改善患者预后，但仍有部分患者经治疗后预后较差，生存期限未得以延长，在短期内发生病死。本研究结果显示，102例NHL患者经2 a随访发现，病死22例，预后不良发生率为21.57%，说明NHL患者经治疗后2 a内病死率偏高。随着临床对血清学指标的不断探索和研究，目前多种血清指标被证实在恶性肿瘤发展、发生过程中发挥关键功效[9]。因此，积极探寻影响NHL患者预后不良的血清学指标对延长患者生存期限、改善患者预后显得尤为重要。

本研究结果显示，预后不良组入院时血清TK-1高于预后良好组，入院时血清IL-21水平低于预后良好组，说明血清TK-1、IL-21水平与NHL患者预后不良可能存在一定关系。分析原因在于，TK-1是一种细胞周期相关酶，广泛存在于分裂细胞胞质中，与细胞的分裂和生长密切相关，且在DNA合成过程中起到关键作用，其水平的高低可评估细胞异常增殖情况[10]。IL-21是一种具有四螺旋束结构I型细胞因子，可通过激活丝裂原蛋白活化激酶和磷脂酰肌醇3激酶的途径，从而调节细胞增殖。相关研究表明，IL-21在胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤，尤其是血液恶性肿瘤中具有抑制肿瘤生长的作用[11]。基于上述指标的作用机制，推测血清TK-1、IL-21水平与NHL患者预后不良有一定关系。

为进一步验证猜想，本研究经点二列相关性检验，结果显示，血清TK-1水平与NHL患者临床预后呈正相关，血清IL-21水平与NHL患者临床预后呈负相关，且经Cox回归分析，结果显示，入院时血清TK-1过表达、IL-21低表达均是NHL患者预后不良的风险因子，说明血清TK-1过表达、IL-21低表达提示NHL患者发生预后不良的风险较高。分析原因在于，正常情况下TK-1在血清中处于低浓度、低活性的状态，当机体出现癌变时，TK-1会被大量释放入血中，导致血清TK-1的水平升高，且血清TK-1的浓度和活性会随肿瘤细胞的增殖而升高[12]。当血清TK-1水平过表达时，可将胸苷催化为1-磷酸胸苷酸，促进肿瘤细胞DNA合成，有利于肿瘤细胞生长、增值，增加预后不良风险。赵可等[13]研究结果表明，TK-1过表达在一定程度上反映了NHL患者肿瘤负荷情况，表明TK-1过表达NHL患者预后较差，预后不良发生风险更高，与本研究结果一致。IL-21可促进肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ的分泌，增强杀伤细胞的敏感性，发挥杀伤肿瘤的细胞毒作用，从而抑制淋巴瘤细胞的增殖和生长，诱导其凋亡[14]。当IL-21低表达时，表明机体抗肿瘤作用减弱，肿瘤细胞更易快速生长、增殖，导致预后不良。

综上所述，血清TK-1、IL-21水平与NHL患者预后不良有一定关系，且血清TK-1过表达、IL-21低表达提示NHL患者发生预后不良的风险较高。