全身免疫炎症指数与中老年2型糖尿病患者颈动脉不稳定斑块的相关性及其预测价值

郭慧娟，李天艺，李媛媛

(郑州大学第一附属医院 老年内分泌科，河南 郑州 450000)

糖尿病是当今时代最常见的慢性疾病之一，据统计，目前中国是世界上糖尿病人数最多的国家，预计到2045年中国糖尿病人数将超过1.74亿[1]。中老年糖尿病患者颈动脉斑块发生率高，其中颈动脉不稳定斑块被认为是缺血性脑卒中的独立危险因素[2-3]，因此及时识别糖尿病患者颈动脉不稳定斑块尤为重要。糖尿病是一种慢性炎症性疾病被认为可以加快动脉硬化进展，而慢性炎症也被认为是动脉粥样硬化斑块形成及不稳定性的重要影响因素之一[4]。既往研究表明，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin，IL-6)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)是颈动脉不稳定斑块的重要炎性标志物，在其发生、发展中起着重要作用[5-7]。全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index，SII)作为新型免疫炎症标记物，是中性粒细胞、淋巴细胞及血小板指标的联合，也是NLR及PLR指标的综合，可以更加全面地反映全身免疫炎症状态[8]，与CRP、IL-6等相比易于检测、价格低、更加稳定，目前关于SII与颈动脉斑块稳定性方面的研究鲜有报道。本研究主要探讨SII与中老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者颈动脉不稳定斑块的相关性及预测价值，为缺血性脑卒中的预防提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取郑州大学第一附属医院老年内分泌科及内分泌科2021年3月至2022年3月收治且经过超声检查的431例中老年T2DM患者，其中男217例，女214例；年龄45～80(57.72±8.62)岁。纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[9]中诊断标准；(2)年龄≥45岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)除T2DM以外的其他类型糖尿病及T2DM急性并发症；(2)各种原因引起的脑卒中、各种类型的感染及严重肝、肾损伤；(3)呼吸系统疾病、风湿免疫系统疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤。(4)近期服用他汀类及抗血小板药物。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集 临床资料包括性别、年龄、身高、体质量、糖尿病病程、吸烟饮酒史、高血压及冠心病病史等。计算体质量指数(body mass index，BMI)。每日平均至少吸1支烟并且连续吸烟1 a以上为吸烟，每周饮酒至少50 g且连续饮酒1 a以上为饮酒[10]。高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[11]。冠心病由冠脉CT血管成像或冠状动脉造影诊断。

1.2.2实验室指标收集 入院第2天清晨采集患者空腹静脉血4～5 mL进行实验室检查，其中中性粒细胞、血小板、淋巴细胞、尿酸(uric acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、白蛋白通过cobas800仪器使用电化学发光法检测，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)采用全自动糖化分析仪高效液相法检测，计算NLR、PLR、SII。SII为血小板乘以中性粒细胞再除以淋巴细胞。

1.2.3颈动脉斑块及稳定性诊断 由郑州大学第一附属医院超声科专业医生行双侧颈动脉彩色多普勒超声检查，测量颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)。IMT<1.0 mm为正常，纳入无斑块组；IMT≥1.5 mm为斑块，纳入稳定及不稳定斑块组[12]。根据彩超结果将斑块进一步分组：强回声、中等回声斑块为稳定斑块，纳入稳定斑块组；混合回声、低回声斑块为不稳定斑块纳入不稳定斑块组。颈动脉彩色多普勒超声检查见图1。

A为正常颈动脉；B为稳定斑块；C为不稳定斑块。

2 结果

2.1 临床资料根据颈动脉斑块有无及稳定性与否分为：无斑块组(158例)，稳定斑块组(115例)，不稳定斑块组(158例)。3组间年龄、男性比率、冠心病比率、吸烟比率、饮酒比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C、TC差异均有统计学意义(P<0.05)，进一步两两比较显示：稳定斑块组的年龄、糖尿病病程、NLR、SII、TC、LDL-C水平均高于无斑块组(P<0.05)，不稳定斑块组的年龄、冠心病比率、吸烟比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C均高于无斑块组(P<0.05)；不稳定斑块组的男性比率、吸烟比率、饮酒比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C均高于稳定斑块组(P<0.05)。3组间BMI、高血压比率、HbA1c、UA、TG、HDL-C、白蛋白差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组临床资料比较

2.2 多因素logistic回归分析颈动脉不稳定斑块的危险因素将颈动脉斑块是否稳定作为因变量(稳定斑块=0，不稳定斑块=1)，NLR、PLR、SII分别作为自变量，对性别(女=0，男=1)、吸烟(否=0，是=1)、饮酒(否=0，是=1)、糖尿病病程、LDL-C进行校正，多因素logistic回归分析结果显示，NLR、PLR、SII是影响颈动脉不稳定斑块的独立危险因素。见表2。

表2 颈动脉不稳定斑块危险因素的多因素logistic回归分析

2.3 SII、NLR、PLR预测颈动脉不稳定斑块的价值ROC曲线结果显示，SII、NLR、PLR曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.744、0.711、0.648，SII的AUC大于NLR及PLR。见表3。

表3 SII、NLR、PLR预测颈动脉不稳定斑块的价值

3 讨论

脑卒中是糖尿病最常见的大血管并发症，是当今世界致残、致死的主要原因之一，在未来会给全社会和个人带来巨大的负担[13]。研究表明，急性脑血管事件中颈动脉粥样硬化不稳定斑块破裂的危险程度高于斑块狭窄[14]。因此，预防缺血性脑卒中的主要目标是在急性症状出现之前及时识别颈动脉不稳定斑块。不稳定斑块是指动脉壁内稳定性差的斑块，其易破裂、脱落，导致原位血栓或多发微栓子形成。不稳定斑块的病理特征主要包括薄纤维帽、大而富含脂质的坏死核心、新生血管形成以及巨噬和炎症细胞浸润[15]。导致斑块不稳定性的因素包括血流动力学改变、应激、炎症反应等，其中炎症反应在斑块不稳定和破裂中起着重要作用。

SII作为一种新型炎症因子在越来越多疾病中起着重要作用。近年来多项研究发现，SII升高会增加缺血性脑卒中的风险[16-17]。颈动脉不稳定斑块作为缺血性脑卒中的重要危险因素，SII可能与颈动脉不稳定斑块具有一定的相关性。Ruan等[6]发现在缺血性脑卒中人群中，NLR水平升高是颈动脉不稳定斑块的独立危险因素(OR=4.737，95% CI 3.404～6.592，P<0.001)；Wang等[18]发现急性冠脉综合征患者PLR是冠状动脉粥样硬化易损斑块的独立危险因素(OR=1.023，95% CI 1.005～1.041，P=0.012)；石程程等[7]研究发现，NLR、PLR是急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的危险因素；一项长达26 a的前瞻性研究表明，粒细胞计数及SII(OR=1.19，95% CI 1.03～1.36，P=0.02)的增加与动脉粥样硬化性心血管疾病的高风险相关，而淋巴细胞计数的增加对动脉粥样硬化性心血管疾病具有保护作用[19]。本研究发现在中老年T2DM人群中，不稳定斑块组SII的水平高于稳定斑块组，认为SII的升高可能是判断颈动脉不稳定斑块的重要标志；多因素logistic回归分析示，SII为颈动脉不稳定斑块的独立危险因素；ROC曲线提示，SII对颈动脉不稳定斑块具有预测价值，其AUC为0.744，最佳截断值、灵敏度及特异性分别为455.01、62.7%、80.0%，且SII的AUC大于NLR、PLR，说明SII对颈动脉不稳定斑块的预测价值更高。SII升高影响颈动脉斑块稳定性的机制可能为：(1)中性粒细胞通过释放促炎细胞因子、氧自由基等活性分子引发炎症反应，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化的形成，中性粒细胞也可以通过释放髓过氧化物酶、金属蛋白酶等颗粒蛋白促进纤维帽的耗损和破裂，引起细胞外基质降解，从而导致斑块的不稳定，释放的组织蛋白酶G和α-防御素等颗粒蛋白可以通过激活巨噬细胞，促进泡沫细胞形成，进而影响斑块稳定性[20-22]；中性粒细胞还可以释放中性粒细胞外陷网(neutrophil extracellular trps，NETs)，而NETs通过INF-1信号通路诱导平滑肌细胞凋亡及促进巨噬细胞聚集，进而使斑块的稳定性降低[23]；(2)内皮功能障碍时刺激血小板活化、聚集，活化血小板通过释放趋化因子CXCL4、CCL5介导斑块的失稳定性[24]；血小板还可以通过氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)激活的CD40/CD40L通道活化及聚集，增加金属蛋白酶的表达，进而促进不稳定斑块的形成[25]；(3)炎症过程中淋巴细胞凋亡增加导致淋巴细胞减少，淋巴细胞的减少会减少抗炎细胞因子IL-4、IL-10的分泌，进而促进斑块的发展[26]。综上所述，SII升高可能在颈动脉粥样硬化斑块不稳定中发挥重要作用。

本研究还发现LDL-C在不稳定斑块组高于稳定斑块组，这与Biscetti等[5]研究类似。其机制可能是：LDL-C进入受损的血管内皮内膜中被活性氧氧化修饰，oxLDL通过刺激炎症细胞因子的释放及诱导内皮细胞上各种黏附分子的表达导致单核细胞募集进入血管壁内膜启动早期炎症反应等参与动脉粥样硬化过程，促进动脉不稳定斑块形成[27-28]。研究证明，及时应用他汀类药物可以通过抑制内源性胆固醇合成降低LDL-C水平同时还能稳定斑块，甚至诱导斑块消退[29]；因此，应及时应用他汀类药物治疗颈动脉不稳定斑块，可预防缺血性脑卒中的发生。

本研究的局限在于：(1)颈动脉斑块IMT及稳定与否是由不同的超声科医生判断得来的，带有主观性；(2)本研究为回顾性研究，病例数量较少，并且为单中心研究，在未来仍需更大样本、多中心的前瞻性研究来进行验证。

综上所述，SII对中老年T2DM患者颈动脉不稳定斑块的诊断具有预测价值，有望成为预测颈动脉不稳定斑块的新型炎症标志物。SII是由血常规中血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计算得来，在临床上易于检测、价格低、更加稳定，在未来可以用来提醒基层医生对SII>455.01的中老年T2DM患者及时行颈部血管彩超检查，早期发现及治疗颈动脉不稳定斑块，预防脑卒中等脑血管疾病的发生。