不同年龄段婴幼儿人巨细胞病毒感染的临床特征

范朋凯，史利欢，陈静，谢昕，郭明发，刘俊闪，杨威利

(郑州大学附属儿童医院 a.河南省小儿血液医学重点实验室；b.河南省儿童神经发育工程研究中心，河南 郑州 450053)

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)为DNA病毒，属于疱疹病毒β亚型，是疱疹病毒属中基因组最大的病毒[1]。HCMV广泛存在于人体，其感染人体后可长期潜伏，免疫功能正常的人群多无明显临床症状，但免疫功能发育不成熟的婴幼儿普遍易感。HCMV感染后可致人体多器官、系统受累，引起先天性或围生期疾病，且年龄越小越易感染[2-3]。HCMV感染常累及的器官是肺和肝，也可累及血液、消化道、肾、脑及听觉等多系统、器官[4-5]。儿童HCMV感染临床表现复杂，病情严重程度不一，可导致少数重症患儿死亡。由于婴幼儿HCMV感染早期多无特异性临床症状，常导致漏诊、误诊、延误诊断和治疗，造成不良后果。故了解不同年龄HCMV感染患儿的临床特征，早发现、早诊断、早治疗对改善患儿病情具有重要的意义。本文回顾分析197例尿液HCMV-DNA阳性患儿的临床资料，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性收集2019年1月至2021年12月收治的197例HCMV感染患儿为研究对象，其中男133例，女64例，年龄28 d～26个月，中位年龄2.7个月。根据患儿入院时年龄分为28 d～<3个月组、3～<6个月组、6个月～<1岁组、1～3岁组，比较不同年龄组患儿之间临床表现的差异。

1.2 选取标准纳入标准：(1)符合中华医学会儿科学会感染学组2012年4月制定的《儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议》[6]中HCMV感染诊断标准；(2)尿液聚合酶链反应HCMV-DNA拷贝数≥500 copies·mL-1。排除标准：免疫系统疾病，合并弓形虫、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒抗体阳性及肝炎病毒感染。

1.3 临床资料收集(1)基本资料：入院时年龄、性别、临床症状等资料。(2)实验室检查：①尿液HCMV-DNA检测；②谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)、总胆红素(total bilirubin，T-Bil)、直接胆红素(direct bilirubin，D-Bil)、总胆汁酸(total bile acids，TBA)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)等肝功能指标；③血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelets，PLT)等血常规指标。

1.4 仪器设备及试剂HCMV-DNA检测仪器为LightCycler®480 PCR仪，试剂由圣湘生物科技股份有限公司提供。血常规指标检测仪器为全自动血细胞分析仪，试剂由西斯美康公司提供。生化指标检测仪器为贝克曼库尔特UniCel DxC800 Synchron全自动生化仪，试剂由贝克曼库尔特实验系统公司提供。

1.5 检测方法

1.5.1外周血、尿液标本采集 外周血标本采集：早晨采集所有研究对象空腹状态下静脉血4 mL(2管)。尿液标本采集：用尿杯留取患儿中段晨尿4 mL于5 mL无菌离心管中。

1.5.2尿液HCMV-DNA检测 采用PCR-荧光探针法，取尿液1 mL，12 000 r·min-1离心5 min后，弃上清，加入50 μL核酸释放剂后震荡混匀备用，每个PCR反应管中分别加入待测样本、阳性及阴性对照和定量参考品A～D各10 μL，静置10 min，每管加入PCR-预混液40 μL，吸打混匀3次，盖上管盖，离心(2 000 r·min-1)30 s。严格遵照说明书上机扩增。

1.5.3血常规及相关生化指标检测 用全自动仪器检测，分别由专业技术人员将上述留取好的相应血液样本严格按照说明书操作检测完成。

1.6 统计学方法数据分析采用SPSS 21.0统计软件。计数资料以例数和百分数(%)表示，组间比较采用Fisher确切概率法，多组间两两比较采用Bonferroni法校正，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 197例HCMV感染患儿的临床特征197例HCMV感染患儿中肺炎121例(61.42%)，主要表现为咳嗽(90例)伴或不伴发热(28例)、痰鸣、喘息、肺部闻及湿啰音或哮鸣音等呼系统症状；其次是肝损害104例(52.79%)，主要表现为肝大、黄疸、GOT和(或)GPT水平升高、T-Bil和D-Bil增高，部分患儿有厌食、呕吐、腹胀、腹泻等表现；贫血54例(27.41%)；肝肿大51例(25.89%)，黄疸27例(13.71%)(其中胆汁淤积型8例、胆道闭锁1例)；胃肠道疾病36例(18.27%)，其中肠炎和(或)腹泻25例，胃食管反流4例，便血3例，胃扭转2例，肠扭转2例；支气管炎35例(17.77%)；心肌损伤24例(12.18%)；PLT异常24例(12.18%)，其中PLT增高15例，PLT减低9例；神经系统疾病10例(5.08%)，其中脑损伤5例，发育迟缓3例；脾大5例(2.54%)；营养不良4例(2.03%)；视网膜炎4例(2.03%)；听力损伤3例(1.52%)。

2.2 不同年龄组HCMV感染患儿的临床特征不同年龄组患儿肺炎、肝损害、贫血、黄疸的发生率差异有统计学意义(P<0.05)，而胃肠道疾病、支气管炎、心肌损伤、血小板异常、神经系统疾病、泌尿系统感染、肝大、脾大、视网膜炎、听力损伤等的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。28 d～<3个月组主要表现为肺炎、肝损害、贫血、黄疸。3～<6个月组主要表现为肺炎、肝损害、贫血、黄疸。6个月～<1岁组表现为肺炎、肝损害、贫血，黄疸少见。1～3岁组表现为肝损害和贫血，肺炎和黄疸少见。多重比较显示，28 d～<3个月组肺炎发生率高于6个月～<1岁和1～3岁组，6个月～1岁肺炎发生率高于1～3岁组，差异有统计学意义(P<0.05)。其余各组间肺炎发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；28 d～<3个月组肝损害发生率高于3～<6个月组、6个月～<1岁组及1～3岁组，差异有统计学意义(P<0.05)。其余各组间肝损害发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；28 d～<3个月组黄疸发生率高于3～<6个月组，差异有统计学意义(P<0.05)，其余各组间黄疸发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；各组间贫血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同年龄组尿液HCMV-DNA阳性患儿临床表现比较[n(%)]

3 讨论

HCMV感染在我国普遍存在，其中以婴幼儿感染最常见。围生期感染指新生儿出生后3周内未发生HCMV感染，而在生后3周～3个月内发生的感染。获得性感染指出生3个月之后发生的HCMV感染。本研究197例HCMV感染患儿中，28 d～<6个月患儿173例，占87.82%，提示28 d～<6个月内的婴儿可能是HCMV感染的主要群体，与文献报道相符[3]。28 d～<3月患儿119例，占60.41%，提示本组患儿HCMV感染主要是围生期感染，与既往、报道相似[3,7]。月龄越小的婴儿越容易感染，可能是因为国内育龄妇女HCMV感染率高，低月龄婴儿更容易通过母婴传播而被感染[8]。

HCMV感染患儿的临床表现多无明显特异性[9]。由于HCMV具有广泛嗜细胞和组织特性，故HCMV感染患儿临床表现比较复杂，可致全身多系统、器官受累，其中以肺和肝最为常见。上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、外周血白细胞及肝细胞、胃肠道平滑肌细胞、视网膜神经细胞及脑细胞等特殊实质细胞是HCMV感染常见的靶细胞，故临床常见表现主要有消化系统(黄疸、肝脾大、肝功能异常、消化道畸形等)、血液系统(贫血、血小板减低、白细胞减少、皮肤淤斑、出血点等)、神经系统(发育迟缓、小头畸形、抽搐、肌张力障碍等)以及呼吸系统(HCMV肺炎)、心肌炎、肾炎、视网膜脉络膜炎等症状[10]。本组患儿临床表现多样，累及呼吸、消化、血液、神经等系统和心、耳、眼等器官。尤其是28 d～<3个月组患儿临床表现最为复杂，可累及机体多系统、器官。而1～3岁患儿多无明显临床症状。

197例HCMV感染患儿中，以肺炎(121例，61.42%)最为多见，可能是因为呼吸上皮层直接接触环境，即呼吸上皮层同时是病毒侵入和排释场所，处于免疫抑制状态下的人体的肺部是最常被侵及的，并且可引起广泛组织器官的播散型感染[11]。由于HCMV肺炎临床表现特异性不高，导致其感染后引起的肺炎很难与其他细菌、病毒性肺炎等相鉴别。本组患儿呼吸系统受累除肺炎外，还有部分患儿支气管受累。HCMV肺炎婴幼儿临床症状多为咳嗽，伴或不伴发热，双肺哮鸣音及湿啰音等，与呼吸道合并病毒或其他病毒引起的毛细支气管炎极其相似。这些给临床医生对以呼吸系统受累为主要表现的HCMV感染患儿的诊断及治疗带来很大难度，提示临床医生对月龄小且以呼吸系统受累为主要表现的患儿更应引起重视，诊疗时应及时完善HCMV相关检查，以防漏诊、误诊。

HCMV感染的致病机制尚不明确，其感染后可引发机体主要靶器官的细胞发生炎症反应，此炎症反应在肝细胞内最典型[12]。HCMV感染后，可引起人体肝细胞体积和形态改变、崩解，导致局部坏死和炎症，最后排泄功能下降，引起胆汁淤积及分泌受抑制、胆道及肝内外胆管梗阻等，导致血清中胆红素升高并沉积于组织中引起黄疸[13]。儿童HCMV感染的靶器官与宿主年龄关系密切，不同年龄段HCMV感染患者的状况不同[14-15]。肖咏梅等[16]报道月龄小的HCMV感染患儿主要临床表现为肝损害、黄疸、肺炎，月龄大于6个月患儿黄疸和肺炎发生率降低，但PLT减少发生率升高，而大于1岁患儿肝损害发生率降低，肺炎及黄疸少见，但血液系统疾比率增高。卢光全等[3]报道HCMV感染患儿肝损害、黄疸及肺炎的发生率随年龄增大而降低，而贫血、心肌损害、PLT异常、脑发育异常及听力受损的发生率无明显变化。

本研究对28 d～<3个月组、3～<6个月组、6个月～<1岁组及1～3岁组4个不同年龄段HCMV感染患儿的临床表现进行比较发现：各年龄组患儿肺炎、肝损害、黄疸发生率的差异有统计学意义，28 d～<3个月组肺炎发生率大于6个月～<1岁组及1～3岁组，而与3～<6个月组无差异。这提示28 d～<6个月年龄段肺炎多发，>6个月后肺炎少见；28 d～<3个月组肝损害发生率大于其余3组。28 d～<3个月组患儿黄疸发生率高于3～<6个月组，而>6个月后黄疸少见。本研究28 d～<3个月组、3～<6个月组年龄段患儿最易发生肺炎、肝损害及黄疸，28 d～<3个月组更为明显，说明肺炎、肝损害、黄疸多发生于月龄小的患儿。与肖咏梅等[16]报道相似。但本研究未发现HCMV感染患儿肺炎、肝损害、黄疸发生率随年龄增大有降低趋势，与卢光全等[3]报道略有不同。这可能与本研究6个月～<1岁组及1～3岁组纳入的样本量小有关，需进一步扩大样本量加以验证。未发现不同年龄组患儿在胃肠道疾病、支气管炎、心肌损伤、血小板异常、神经系统疾病、泌尿系统感染、肝大、脾大、视网膜炎、听力损伤等的发生率差异有统计学意义。关于不同年龄段HCMV感染患儿不同临床表现发生率的报道不尽相同，但肺炎、肝损害、黄疸多发生于月龄小的HCMV感染患儿。关于不同年龄段HCMV感染患儿临床表现的差异，仍需更多研究及更大样本量加以证实。本研究也有许多不足之处，本研究为单中心研究，未考虑性别、地域因素，6个月～<1岁组及1～3岁组纳入的研究对象相对较少，具有一定的局限性，纳入的研究对象197例，是否能全面反映不同年龄段HCMV感染患儿的临床表现特征尚需更大样本量加以验证。

综上所述，不同年龄段HCMV感染患儿肺炎、肝损害、黄疸多发生率存在差异，28 d～<3个月患儿临床表现最复杂，肺炎、肝损害、黄疸多发生于月龄小的患儿，>6个月后肺炎、肝损害、黄疸少见。