吡拉西坦联合银杏叶片治疗缺血性脑卒中认知功能障碍的疗效及患者血清炎性因子、Lp-PLA2水平变化

王孝生，张永祥，刘杨俊

1 六安世立医院药剂科，安徽六安 237000；2 六安世立医院神经内科

缺血性脑卒中发生后，患者常会出现不同程度的认知功能障碍，临床表现为识别能力、记忆能力、语言能力受损，日常生活能力以及肢体活动能力下降［1］。吡拉西坦对脑细胞有激活、保护和修复作用，通过改善脑内代谢治疗脑损伤，可进而提高患者的认知功能［2］。银杏叶片具有抗氧化、改善脑供血、提高记忆的作用，已被临床广泛用于治疗心脑血管、神经等疾病，还能使神经元再生，诱导细胞凋亡，从而降低脑细胞的损伤［3］。研究表明，卒中后认知功能障碍患者炎性因子在脑内表达过度，导致神经元受损，发生神经功能障碍［4］。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一种炎症标志物，直接参与动脉粥样硬化早期炎症反应，与脑卒中发生相关［5］。本研究探讨吡拉西坦联合银杏叶片对缺血性脑卒中后认知功能障碍患者的治疗效果并观察患者血清炎性因子、Lp-PLA2及脑电活动的变化，旨在为临床治疗缺血性脑卒中后认知功能障碍提供帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2021年12月本院收治的缺血性脑卒中后认知功能障碍患者92例。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］中相关缺血性脑卒中的诊断标准；②缺血性脑卒中为首次发病；③简易精神状况评价量表（MMSE）＜27 分或蒙特利尔认知评估量表（MoCA）＜26 分［7］；④患者意识清晰，病情稳定，依从性较好；⑤患者及家属知情同意并自愿参与本研究。排除标准：①发病前伴有颅脑创伤等其他疾病所导致认知功能障碍者；②合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍者；③严重过敏体质或是对本次研究所用药物、器材过敏者；④存在自身免疫、感染疾病或肿瘤疾病影响本次研究结果的因素；⑤凝血功能障碍者；⑤严重精神障碍者。92 例按照治疗方法不同分成两组。对照组34 例，男21 例、女13 例，年龄（57.36 ± 9.16）岁，病程（7.26 ± 2.11）个月。观察组58 例，男33例，女25 例，年龄（59.22 ± 9.67）岁，病程（7.51 ± 2.41）个月。两组性别、年龄、病程以及临床症状、体征等资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准实施（院医发2018-02号），患者及其家属对治疗方案知情同意。

1.2 治疗方法 两组均实施常规治疗，包括控制血压、血糖、血脂水平，抗血小板聚集、抗凝治疗，以及进行合理饮食、正确锻炼等指导。对照组在常规治疗基础上予以吡拉西坦注射液（上海现代哈森药业有限公司，批准文号H20067957，规格：每5 mL 含吡拉西坦1 g）加入5%葡萄糖注射液250 mL 混合静脉滴注，每次4～8 g，1次/天。观察组在对照组的基础上联合口服银杏叶片（扬子江药业集团有限公司，批准文号Z20027949，规格：每片含总黄酮醇苷19.2 mg、萜类内脂4.8 mg），1 片/次，3 次/天。两组均进行3个月的全程治疗。

1.3 认知、神经功能检测 ①认知功能：治疗前及治疗后3 个月采用MoCA 量表、MMSE 量表评估患者的认知功能。MoCA 量表包含定向、抽象、语言、命名、注意、延迟、回忆等，总分56分，分值越低表示认知功能越差［8］。MMSE 量表包含时间、语言、计算、即时与短时听觉、词语记忆、执行能力等，总分30分，分值越高表示认知功能越佳。②神经功能：采用美国国立卫生研究院卒中（NIHSS）评分评估患者治疗前、治疗后3 个月的神经缺损程度，总分42 分，分值越高表示神经功能缺损越严重。③日常生活能力：采用Barthel 指数（BI）评分对两组治疗前、治疗后3 个月的日常生活能力进行评价，总分100 分，分值越高表示日常生活能力越强。④认知功能相关电位P300 检测：治疗前、治疗后3 个月采用脑电生理仪（上海诺诚电气有限公司）进行P300 检测，记录P300 的潜伏期及波幅，潜伏期越短、波幅越高表明大脑对任务刺激的加工能力越强。

1.4 炎性因子、Lp-PLA2 检测 治疗前及治疗后3个月采集两组清晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，离心后取上清液，存放于-20 ℃冰箱中保存、备用。使用化学免疫发光仪（德国贝尔公司，型号ACH180）以酶联免疫吸附法检测血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）及Lp-PLA2水平。

1.5 不良反应观察 记录两组患者在治疗期间不良反应发生情况，包括胃肠道反应、头痛、皮疹、转氨酶升高等。

1.6 统计学方法 应用SPSS22.0 统计软件。计量资料符合正态分布以±s描述，组间比较行独立样本t检验，组内治疗前后比较行配对t检验；计数资料以百分比描述，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后认知功能、神经功能、日常能力变化 治疗前，两组MoCA、MMSE、BI、NIHSS 评分比较差异无统计学意义（P均＞0.05）；治疗3 个月，观察组MoCA、MMSE、BI 评分均高于对照组，NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组MoCA、MMSE、NIHSS、BI评分比较（分 s）

表1 两组MoCA、MMSE、NIHSS、BI评分比较（分 s）

2.2 两组治疗前后P300电位波幅、潜伏期变化 治疗前，两组P300 电位波幅、潜伏期比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。治疗3 个月，对照组P300 电位波幅、潜伏期较治疗前比较差异无统计学意义（P均＞0.05），观察组P300 电位波幅提高、潜伏期缩短，与治疗前比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。见图1。

图1 两组治疗前后P300电位波幅、潜伏期条形图

2.3 两组治疗前后炎性因子及Lp-PLA2 水平变化 治疗前，两组患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6、Lp-PLA2 水平比较差异无统计学意义（P均＞0.05）；治疗3 个月，观察组hs-CRP、TNF-α、IL-6、Lp-PLA2水平均低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后炎性因子及Lp-PLA2水平比较（ ± s）

表2 两组治疗前后炎性因子及Lp-PLA2水平比较（ ± s）

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2.4 两组不良反应发生情况 治疗期间，观察组发生胃肠道反应3例、头痛2例、皮疹2例、转氨酶升高2 例，不良反应发生率15.52%；对照组发生胃肠道反应2例、头痛2例、皮疹1例、转氨酶升高1例，不良反应发生率17.65%。两组不良反应发生比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

缺血性脑卒中患者可出现认知障碍、视觉障碍和运动障碍等多种症状，其中认知障碍临床常见，主要为行为、记忆、执行、注意、视觉等能力降低［9］。既往研究对缺血性脑卒中后认知功能障碍患者的研究多是集中在语言、肢体的康复，但对认知障碍、神经功能障碍等改善的研究报道较少。本研究观察缺血性脑卒中后认知功能障碍患者采用吡拉西坦联合银杏叶片的应用效果，结果显示治疗3 个月观察组MoCA、MMSE、BI 及NIHSS 评分均较对照组显著改善，提示吡拉西坦联合银杏叶片可改善缺血性脑卒中后认知功能障碍患者的认知功能、神经功能，且可提高其日常生活能力。

吡拉西坦是临床上常用脑代谢药物，为γ-氨酪酸的环化衍生物。吡拉西坦能增加脑组织对磷脂、氨基酸的吸收和利用率，提高大脑蛋白质合成的速度，从而促进脑组织内三磷酸腺苷和乙酰胆碱的合成，提高神经兴奋的传导速度，且能使脑血管的阻力下降，增加血流量，常被用于卒中康复治疗中［10］。吡拉西坦注射液快速滴注到患者体内时，能有效、快速地使脑组织水分转移，充分发挥有效脱水作用，降低颅内压，缓解脑水肿。另有研究表明，吡拉西坦能提高记忆力，对神经细胞有修复、保护等作用［11］。银杏叶味甘、苦、涩，性平，具有平喘、活血等功效。银杏叶片是一种中成药制剂，主要成分为总黄酮醇苷、萜类内酯等化学物质。现代药理学研究表明，银杏叶片可清除机体内自由基，抑制自由基生长，提高机体红细胞超氧化物歧化酶活性，降低对神经细胞的损害，且对神经元细胞有一定程度的激活作用，可改善卒中患者认知功能、神经功能和生活质量［12］。

在缺血性脑卒中的发生、发展过程中，炎性因子起着关键作用。hs-CRP 是一种血清应激反应因子，可降解脑细胞外基质，影响脑血管、血脑屏障的通透性，导致神经元受损，进而损伤患者认知功能［13］。TNF-α 是患者认知功能受损炎症反应的起始因子，对卒中后认知功能障碍的病情发展具有重要诱导作用［14］。IL-6 由单核巨噬细胞分泌合成，通过激活脑内小胶质细胞参与脑缺血过程，进一步促进细胞炎性因子和自由基释放［15］。Lp-PLA2由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成、分泌，可激活炎性反应，损坏血管内皮，影响神经元和神经通路，最终导致认知功能受损［16］。本研究结果显示，治疗后3 个月观察组血清炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-6 及Lp-PLA2 水平均低于对照组。目前吡拉西坦联合银杏叶片改善卒中患者认知功能、神经功能障碍的机制尚不清晰，此结果提示可能与二者联合作用调节患者血清炎性因子及Lp-PLA2 水平有一定关系。此外，银杏叶片中多种有效成分不仅能保护神经功能，促进功能的恢复，还具有调节细胞免疫活性、降低细胞炎性因子水平等作用［17］。

认知电位是客观评估患者认知功能的工具，以P300 波应用较为广泛，其波形的改变能反映大脑处理任务时的加工水平以及认知功能的受损程度，而潜伏期的延长可能显示患者早期认知功能发生减退［18］。本研究结果显示，治疗后3 个月观察组P300电位潜伏期及波幅改善明显优于本组治疗前及对照组，提示患者认知功能得到明显改善。本研究对两组不良反应观察显示，银杏叶片的运用未增加不良反应的发生；药物源自于天然，安全性良好。