呼吸触发前瞻门控在早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗中剂量学优势

钱涵 汪红艳 王凡

安徽医科大学第一附属医院放疗科（合肥 230022）

肺癌是一种发病率位居全球第二、病死率位居全球第一的恶性肿瘤，严重危害人类健康［1］。立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一种低分次、大剂量的放疗技术，对早期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）有较好疗效，已成为不能手术早期NSCLC的标准疗法［2-4］。

然而，呼吸诱导的肿瘤分次内运动对靶区的准确定位是一项巨大挑战。传统SBRT 通过在3DCT 勾画的靶区外扩基于人群的安全边际以补偿呼吸运动的影响。随着4D-CT 技术的发展，个体化呼吸运动管理成为可能。AAPM TG76 报告建议为每位关注呼吸运动的患者测量肿瘤运动，如果靶区运动> 5 mm 或呼吸运动管理能显著保护正常组织，应用呼吸运动管理技术，包括运动包络法、呼吸门控、屏气、腹部加压强制浅呼吸及实时肿瘤追踪技术等［5］。

伴随临床化疗、靶向治疗和免疫治疗等综合疗法的使用日益增加，对放疗中正常组织保留的需求更为迫切［6-7］。因此，肺癌SBRT 中采用呼吸运动管理技术准确定位靶区，降低正常组织受量更为重要。呼吸门控技术的实现方式有两种：一是回顾门控，即4D-CT 电影模式下扫描完整呼吸周期图像，在根据呼吸信息分类的10 个时相中选择部分时相作为门控窗口进行放射治疗；二是前瞻门控，即利用呼吸触发轴向扫描指定时期图像，治疗时在此出束［8］。目前关于门控SBRT 在早期NSCLC中剂量学研究较少，且集中于运动包络法与回顾门控的比较，尚未有前瞻门控的相关报道。因此，本研究将自由呼吸下前瞻门控、回顾门控、运动包络法及基于3D-CT 的传统SBRT 这4 种方法进行统一比较，并利用放射生物学模型预测正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP），旨在探讨门控技术尤其是前瞻门控在早期NSCLC SBRT 中对正常组织保护的潜在剂量学优势，为临床开展肺癌SBRT治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月至2022年3月我院接受SBRT 的21 例早期NSCLC 患者，均经病理证实。其中男14 例，女7 例；年龄51 ～ 85 岁，中位年龄73 岁；病灶最大直径1.1 ～ 5.0 cm，计划靶体积（planning target volume，PTV）18.7 ～ 225.5 cc；鳞癌13 例，腺癌8 例；中央型肺癌3 例，周围型肺癌18 例。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

1.2 体位固定及CT 定位 患者仰卧位，双臂交叉抱肘置于前额，真空体膜固定，荧光标记盒置于剑突与脐之间，红外摄像装置安装于扫描床床架。自由呼吸状态下，采用美国GE Discovery RT 先行3D-CT 扫描，再结合美国瓦里安实时位置管理（real-time position management，RPM）系统分别行4D-CT 电影（cine）模式扫描和呼气末前瞻性呼吸触发轴向-R（axial-R）模式扫描。扫描范围从下颌骨下缘至第2 腰椎下缘水平，层厚2.5 mm。扫描结束后，应用Advantage 4D 应用程序基于RPM 记录的呼吸波形信息，将电影CT 图像重建为10 个呼吸时相CT 图像（0 ～ 90%）。将所有图像导入瓦里安Eclipse 13.6 治疗计划系统。

1.3 靶区勾画 由同一名经验丰富的放疗科医生分别在3D-CT、4D-CT 10 个时相和呼气末前瞻性扫描CT 图像上逐层勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）。选取呼吸信号标准偏差最低的30% ～ 70%时相作为回顾门控窗，分别生成4D-CT 10 个时相和应用回顾门控的30% ～ 70%时相的平均密度投影（average intensity projection，AIP）图像，将10 个时相GTV 和30%～70%时相GTV 分别融合叠加于各自的AIP 图像生成内靶区（internal target volume，ITV）［9］。对于采用呼吸触发轴向扫描的呼气末前瞻门控CT 图像，此处认为呼吸运动为零［8］。ITV 各向均匀外扩8 mm 生成PTV。对于3DCT，GTV头脚方向外扩1.5 cm，其余方向外扩1 cm生成PTV。按肿瘤放射治疗协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）标准勾画危及器官（organ ai risk，OAR），包括肺、心脏、食管、脊髓及近端支气管树。

1.4 计划设计 由同一名经验丰富的物理师分别设计相同条件下的4 组容积旋转调强治疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）计划，命名为Planpro、Plan30-70、Planall和Plan3D。选用美国瓦里安VitalBeam 加速器，6 MV X 射线，无均整器（flattening filter free，FFF）模式，峰值剂量率1 400 MU/min。处方剂量PTV 60 Gy/8F，7.5 Gy/F，5F/W。剂量计算采用各向异性解析算法，计算网格大小为1.25 mm。计划评估采用RTOG 0915 的剂量限制：95%的PTV 接受处方剂量、99%的PTV 接受处方剂量的90%，同时限制等处方剂量区与PTV 体积比、50%处方剂量区与PTV 体积比（R50%）、PTV 外任意方向2 cm 处最大剂量（D2cm）等。OAR 剂量约束参考2021.8 版Timmerman 表。

1.5 靶区体积及OAR 参数比较 靶区体积包括PTV。肺评估参数包括患侧肺和全肺的V5、V20（Vx表示接受x Gy 照射的百分体积）、V14.4（表示接受14.4 Gy 照射的绝对体积）、平均肺剂量（mean lung dose，MLD）和全肺NTCP 等。非肺OAR 评估参数包括心脏、食管、脊髓和近端支气管树的最大点剂量Dmax和食管NTCP。

其中NTCP 应用NTCP-LKB 模型计算，临床终点分别为≥2 级放射性肺炎和食管炎，肺NTCP 参数取值为D50=30.5 Gy，n=1，m=0.3，食管NTCP 参数取值为D50=51 Gy，n=0.44，m=0.32（D50为50%NTCP 的对应剂量，n 为体积相关因素，m 为效应曲线斜率）。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用S-W 法进行正态性检验，多配对样本服从正态分布采用单因素重复测量方差分析，否则行Friedman 检验，多重比较均采用Bonferroni 法；两组间比较差值服从正态分布采用配对样本的t检验，否则行Wilcoxon 符号秩检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组采用呼吸运动管理技术计划的靶区及OAR 参数比较 21 例患者3 组靶区及OAR 参数结果列于表1，两两比较结果列于表2。3 组计划间PTV 差异有统计学意义（P ＜0.05）。两两比较显示：Planpro和Plan30-70的PTV 分别较Planall减少了17.11 cc（P<0.001）及8.69 cc（P=0.004），Planpro的PTV 较Plan30-70减少了8.42 cc（P=0.004）。3 组计划间患侧肺V5、V20、V14.4、MLD、全肺V5、V20、V14.4、MLD和NTCP 的所有肺剂量学参数差异均有统计学意义（P<0.05）。两两比较显示：Planpro的上述所有肺剂量学参数均低于Plan30-70（P< 0.05）和Planall（P< 0.05），分别下降了6.57%-23.26%及13.21%～34.00%；Plan30-70与Planall相比，除全肺V5和NTCP 下降但无统计学意义外（P>0.05），其余参数下降了7.03%～15.12%（P=0.001、0.026、0.002、0.026、0.001、0.002、0.001）。心脏Dmax、食管Dmax、食管NTCP、脊髓Dmax和近端支气管Dmax的所有非肺OAR 参数在3 组计划间差异均有统计学意义（P<0.05）。两两比较显示：Planpro的心脏Dmax低于Plan30-70（P<0.001）和Planall（P=0.002）；食管Dmax的显著性差异仅在Planpro与Planall间观察到，Planpro的食管Dmax低 于Planall（P =0.026），但对于食管NTCP，Planpro较Plan30-70和Planall均降低（P=0.026 和P<0.001）；对于脊髓Dmax，Planpro和Plan30-70均低于Planall（P<0.001和P= 0.031）；对于 近端支气管树Dmax，Planpro和Plan30-70也均低于Planall（P=0.001 和P=0.013）；余参数两两比较差异无统计学意义（P>0.05）。

表1 四组放疗计划靶区及OAR 参数Tab.1 Parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans ±s

表1 四组放疗计划靶区及OAR 参数Tab.1 Parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans ±s

项目靶区患肺全肺心脏食管食管脊髓近端支气管树参数PTV/cc V5/%V20/%V14.4/cc MLD/Gy V5/%V20/%V14.4/cc MLD/Gy Volume/cc NTCP/%Dmax/Gy Dmax/Gy NTCP/%Dmax/Gy Dmax/Gy Planpro 47.39±37.47 29.30±10.47 10.70±5.89 233.71±104.25 6.70±2.52 19.27±8.07 5.25±2.47 239.07±113.75 4.16±1.48 3 342.23±1 009.21 0.33±0.30 20.56±12.14 18.56±9.61 0.44±0.40 14.96±7.44 19.99±15.07 Plan30-70 55.81±42.72 31.36±10.37 11.72±5.94 260.38±110.54 7.29±2.69 21.62±9.03 5.88±2.67 271.96±136.94 4.59±1.66 3 388.49±1 004.00 0.43±0.51 22.28±12.79 20.61±10.21 0.53±0.52 15.56±7.55 20.35±15.21 Planall 64.50±44.98 33.76±10.52 12.85±6.01 306.75±130.00 7.85±2.70 23.26±9.06 6.41±2.71 318.63±151.73 4.94±1.68 3 629.08±1 020.82 0.50±0.51 22.91±12.57 20.46±10.24 0.62±0.68 17.28±7.32 21.39±15.35 Plan3D 79.90±51.52 38.99±12.15 15.76±7.28 349.09±135.03 9.37±3.27 28.75±11.27 7.94±3.38 364.48±159.66 5.94±2.05 3 490.46±1 034.31 0.91±1.05 26.19±12.78 22.53±11.29 0.80±0.78 17.52±8.48 24.01±13.96 F/χ2值42.000 15.297 32.667 40.095 32.667 31.143 24.890 40.095 23.961 184.744 33.432 11.112 7.524 19.227 13.889 8.327 P 值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 0.001 0.023<0.001<0.001 0.001

2.2 完整呼吸周期的运动包络法与传统基于3DCT 的计划比较 21 例患者2 组靶区及OAR 参数结果列于表1，比较结果列于表2。2 组计划间PTV 差异有统计学意义，Planall的PTV 较Plan3D减少了15.4 cc（P<0.001）。对于OAR 剂量学参数，与Plan3D相比，Planall中除脊髓Dmax下降但无统计学意义外，余OAR 剂量学参数均下降差异有统计学意义（P<0.05）。其中，患侧肺和全肺的V5、V20、V14.4、MLD 和全肺NTCP 下降了12.13%～45.05%。

表2 四组放疗计划靶区及OAR 参数的成对比较Tab.2 Pairwise comparison of parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans

3 讨论

本研究通过比较前瞻门控、回顾门控、运动包络法和传统基于人群边际的3D-CT 的4 组计划的剂量分布直方图数据，并利用放射生物学模型预测NTCP，证实了呼吸运动管理技术在早期NSCLC SBRT 中剂量学优势，其中门控技术尤其是前瞻门控更好保护正常组织。

对于肺危及器官，以往的研究报道了运动包络法及回顾门控技术在肺癌SBRT 中剂量学优势。WU 等［10］选取12 例肺癌患者比较了呼气末30%占空比的回顾门控、运动包络法和基于人群边际的3D-CT 计划，结果显示运动包络法的全肺V20和MLD 较3D-CT 计划分别降低1.5%及0.8 Gy（P<0.01），回顾门控使上述指标分别进一步降低1.2%及0.6 Gy（P<0.01）。KRAUS 等［11］报道14 例患者中40%～60%回顾门控计划的患侧肺MLD、V20和全肺MLD 分别较运动包络法减少0.8 Gy、2.4%及0.6 Gy（P<0.05）。本研究结果与其一致，运动包络法使患侧肺V20、MLD 和全肺V20、MLD 较3DCT 计划分别降低2.91%（P<0.001）、1.52 Gy（P<0.001）、1.53%（P<0.001）和1 Gy（P<0.001），回顾门控使上述指标分别进一步降低1.13%（P=0.026）、0.56 Gy（P= 0.026）、0.53%（P= 0.001）和0.35 Gy（P=0.001）。然而，也有学者报道回顾门控与运动包络法间的肺剂量学参数无显著差异［12-13］。这可能是因为研究［12］纳入的20 例早期NSCLC 患者中90%合并慢性阻塞性肺疾病，导致肺过度充气从而减少呼吸运动；研究［13］直接在AIP 图像或最大密度投影图像上勾画ITV 而未采用GTV 合并的方式，从而丢失部分运动信息，低估肿瘤运动［14］。

在以往研究的基础上，本研究为每位患者行呼吸触发轴向扫描生成前瞻门控计划，发现前瞻门控技术进一步降低了肺受量，这可能进一步降低早期NSCLC 患者SBRT 后放射性肺炎的发生率。有学者认为，剂量学益处与患者放疗不良反应改善的直接联系尚不明确［13］。然而，多项研究显示PTV 大小、V20及MLD 是SBRT 后放射性肺毒性的重要危险因素［15-17］。此外，本研究基于NTCPLKB 放射生物学模型预测全肺发生≥2 级放射性肺炎概率，结果证实采用呼吸运动管理技术，尤其是前瞻门控中早期NSCLC 患者SBRT 后放射性肺炎的发生概率显著降低。与此同时，本研究认为剂量学益处应与剂量学参数的绝对值一起考虑。如病例6，这是一例中央型肺癌，采用呼吸运动管理技术使全肺MLD 从0.80 Gy 逐步降至0.67 Gy、0.63 Gy 和0.59 Gy，全肺V20从13.22%逐步降至11.32%、10.32%和9.51%，可见前瞻门控技术最终将全肺MLD 和V20限制在6 Gy 及10%以内，这可将2 级放射性肺炎发生风险限制在10%以下［17］。因此，本研究认为当MLD 或V20接近约束阈值时（如体积较大的肿瘤或中央型肿瘤），即使是轻微的肺部剂量减少也是重要的。

值得一提的是，本研究中相比较运动包络法与前瞻门控技术的全肺剂量学减少，回顾门控的剂量学改善数值很小。可能的原因有以下几点：（1）本研究中21 例早期NSCLC 患者的肿瘤运动度相对较小，头脚、前后和左右方向的GTV 质心平均位移分别为0.17、0.57 cm 及0.25 cm，而门控与运动包络法的剂量学差异随着肿瘤运动的增加而增大［13，18］；（2）本研究选用典型的30%～70%门控窗占有较大的50%占空比［9，19］，有研究表明门控技术的剂量学益处与门控窗及占空比显著相关［11，14］；（3）肺体积的影响。由于呼气末占空比高，肿瘤残余运动和呼吸模式变异小，因此在自由呼吸呼气末周围定义门控窗是临床最常见的方法。然而，吸气时肺容量增加，在吸气末周围定义门控窗肺剂量学有微弱优势［20］。本研究将4 组计划的肺体积纳入比较，发现从Planpro、Plan30-70至Planall，全肺体积依次增加46.26 cc（P=0.024）和240.59 cc（P< 0.001），而Plan3D的全肺体积较Planall减少138.62 cc（P<0.001），证实了肺体积的影响。本研究认为与运动包络法相比，回顾门控显著减小的肺体积抵消了部分由PTV 减小提供的剂量学优势。因此，本研究根据2021.8 版Timmerman 表将V14.4纳入比较，有助于客观评价受肺体积影响的表示百分相对体积的肺受量参数。

肺癌SBRT 中非肺OAR 的剂量学报道非常有限。本研究显示，除Plan30-70的食管Dmax较Planall增加0.15 Gy 但无统计学意义外，余OAR 参数均下降。对于心脏，本研究显示回顾门控的心脏Dmax较运动包络法减少0.64 Gy 但无统计学意义。这与XHAFERLLARI 等［21］和KIM 等［13］结果一致，回顾门控分别将心脏Dmax降低0.37 Gy和0.82 Gy（P>0.05）。本研究显示前瞻门控技术使心脏Dmax进一步降低1.72 Gy（P<0.001），这可能是因为前瞻门控进一步减小了PTV 体积。就食管而言，门控技术对食管Dmax无显著改善，这可以用食管的自身蠕动来解释，门控技术基于患者的呼吸曲线开展，这不一定与其它器官的运动和伸展相一致。但基于食管全部DVH 数据的食管NTCP 在前瞻门控与运动包络法计划中显著降低，这表明前瞻门控进一步降低早期NSCLC 患者SBRT 后放射性食管炎的发生率。相比较门控技术对脊髓的保护，脊髓Dmax在Planall与Plan3D间减少0.24 Gy 但无统计学意义，可能是因为本研究中传统基于人群边际的3D-CT计划主要在头脚方向高估了肿瘤运动。对于近端支气管树，呼吸运动管理技术的使用显著降低最大照射剂量。综上所述，本研究认为，虽然对于既往间质性肺病病史的患者来说，SBRT 后肺炎的风险应尽可能降低，但其他患者会从降低的非肺OAR 剂量中受益，如胸部再次放疗，合并心血管疾病等。

临床应用门控技术改善OAR 受量的同时，需考虑到治疗时间的延长，因此，本研究设计为FFF模式VMAT 计划。FFF 模式及VMAT 均可显著缩短治疗时间，增加剂量率的门控计划治疗时间甚至比原始非门控计划更短［22-24］。更重要的是，FFF模式联合VMAT 已被证明是一种安全的方法，显著缩短治疗时间的同时不影响计划质量和剂量递送准确性［25］。

本研究的局限性在于为方便比较，未根据靶区位置及体积个体化处方剂量分割。考虑到本研究的21 例患者普遍高龄且3 例为中央型肺癌，因此统一采用了更温和的剂量分割方式60 Gy/8F 以保证生物效应剂量（biological effective dose，BED）>100 Gy 和OAR 剂量限值［26］。本研究将不断完善病例收集与分类，根据处方剂量、靶区位置和靶区活动度等进行亚组分析。

综上所述，本研究通过比较前瞻门控、回顾门控、运动包络法和传统基于人群边际的3D-CT 的4 组计划，证实了早期NSCLC SBRT 中采用呼吸运动管理技术可有效降低OAR 受量，尤其是前瞻门控技术可更好保护胸部正常组织器官，减少患者放疗不良反应，为临床开展肺癌SBRT 治疗提供思路与参考。