能谱CT及影像组学在食管癌诊断中的应用进展

吴彩霞 张 继

1.南通大学 (江苏 南通 226200)

2.泰州市人民医院影像科 (江苏 泰州 225300)

食管癌发病率和死亡率很高，早期诊断及准确治疗至关重要。其检查方法包括X线钡剂造影、超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)、CT、正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)-CT及MRI，各检查优缺点如下。

对于早期食管癌，X线钡剂造影的检出率较高，但早期浸润浅范围小，易漏/误诊，对肿瘤分期需结合其他影像检查。EUS可观察粘膜及各层管壁，检测癌肿及周围组织结构，对术前TN分期的诊断准确率高[1]。但有侵入性、肿瘤引起管腔狭窄导致内镜不能通过以及非常依赖操作者等局限性。CT可判断TNM分期及预后、评估肿瘤与周围组织的关系、显示淋巴结转移及远处转移，为最常见检查方法。PET-CT在诊断晚期食管癌尤其远处转移，以及疗效评估上有优势，但价格昂贵，应用未及其他广泛。MRI主要用于治疗前TNM分期，近年的心电门控技术、刀锋伪影技术(BLADE)和自由呼吸放射状内插体部检查(radial-VIBE)等可减弱运动伪影、提升图像信噪比[2]，但由于扫描序列及参数无统一标准、临床医生未了解其优势、价格高病人接受度不高等原因，临床应用并不广泛。本文就能谱CT及影像组学在食管癌诊断中的应用展开综述。

1 能谱CT概述及基本原理

能谱CT主要的采集技术有双源采集、快速千伏切换和基于探测器的能谱分离(双层探测器在光束穿过患者后分离能级，检测顶层的低能光子和底层的高能光子)[3]。相较传统CT仅能定位病灶、显示病灶及周围组织结构，无法定性定量分析，能谱CT可对所得数据行多参数分析，提供有关组织特征、成分的更多信息。能谱CT包括低能80～100 kVp和高能140～150kVp两种能集，低于80 kVp产生光子太少，且大比例被身体吸收，不产生有用的临床信息，高于140kVp会导致剂量更高和软组织对比度降低，也限制了其应用[4]。能谱CT近年应用广泛，主要应用包括虚拟平扫(virtual non-contrast，VNC)图像、单能量图像、能谱曲线、有效原子序数和碘图等。

1.1 VNC图像CT常规平扫(true noncontrast，TNC)需多期扫描，在充分发挥CT检查的优势及保证图像质量的同时，降低辐射的剂量至关重要[5]。利用碘分离技术可将碘对比剂从增强图像中分离，得到类似于TNC的VNC图像。0%的碘形成VNC，100%的碘形成下文所述碘图。有研究[5]得出，双源能谱CT可提供与TNC影像质量相似的VNC影像，并降低辐射剂量。目前应用于食管癌较少，但其他领域多项研究[6-8]证实了此观点。

1.2 单能量图像能谱CT可得到40-140kev连续的单能量图像，低能量图像有利于小病灶的检出，高能量图像可消除金属及硬化伪影，及区分肿瘤非骨软化甲状软骨。针对具体部位及要求调节，可得到具最优噪声比及对比度的图像，70(或65)kev图像应用较多。

1.3 能谱曲线不同能量下物质的衰减性能会发生变化，将单能量作为横坐标，CT值作为纵坐标，可得到能谱曲线，通过计算可得到能谱曲线斜率(λHU)。物质成分相似或相近，能谱曲线相似或相同，故可利用能谱曲线形态、斜率判断病灶及正常组织，肿瘤病理分级、判断转移性肿瘤的起源(转移性病灶与肿瘤性病灶能谱曲线相似)。

1.4 有效原子序数(effective atomic number，Eff-Z)若某物质的吸收衰减系数等于某元素对X线的吸收系数，则该元素的原子序数即为该物质的Eff-Z，通过此方法得到的Eff-Z可用于物质分离及成分分析[9]。Eff-Z可用于结石和肿瘤的诊断。

1.5 基物质对和碘图所有物质的X线吸收系数都可转化为任意基物质对的吸收系数，将在高、低两种能量状态下扫描得到的X线衰减图像，表达为两种物质密度图的过程叫做物质分离，常选择差异较大两种物质作为基物质对，如碘和水(最常用)、钙和水、碘和钙。碘图可通过直接测量感兴趣区(regions of interests，ROI)的碘浓度(iodine concentration，IC)，间接反应病灶的血供特点，考虑到个体差异及注入对比剂差异，常选择同层主动脉的IC值为参考得到标准化碘浓度(normalized iodine concentration，NIC)。

2 能谱CT在食管癌中的应用

2.1 评估病理分级在肿瘤发生、发展、浸润、转移等各阶段，肿瘤血管生成非常重要，病理学上表现为微血管密度增多[10-11]。食管癌分化越低恶性度越高，血供越丰富，微血管密度越大，IC与NIC值越高。刘月华等[12]发现，动静脉期不同病理分级的食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)之间的病灶强化值(HU)、λHU、NIC和标准化有效原子序数的差异都有统计学意义，单个参数中动脉期NIC鉴别低分化与中高分化ESCC的诊断效能最高,受试者工作特性曲线下面积(area under curve,AUC)=0.860，而联合参数中动脉期(HU+NIC+λHU)的诊断效能最高，AUC=0.913。侯等[13]发现，低分化组ESCC各单能量下CT值>中分化组>高分化组，低分化组IC、NIC高于中高分化组，差异有统计学意义(P<0.01)，中分化组和高分化组IC、NIC及水浓度(water concentration，WC)的差异无统计学意义(P>0.05)。早期食管高级别上皮内瘤变可采取内镜下粘膜剥离/切除，预后较好[14]。故王奕等[15]在动脉期测量食管鳞状上皮内瘤变及各分化ESCC的能谱参数，发现随病理分级的增加,动脉期病灶的IC、λHU及Eff-Z逐步增高,差异都有统计学意义(P<0.05),而不同病理分级患者间病灶的WC差异无统计学意义(P>0.05)。均证实了上述结论。

2.2 评估淋巴结转移CT上将气管食管旁沟淋巴结短径>5mm、其余各区域的淋巴结短径>10mm定义为转移淋巴结，但诊断灵敏度不高。非转移淋巴结包括正常及炎性增生/肿大的淋巴结，传统CT难检测出上述变化，而能谱CT的单能量图可反映出淋巴结的病理变化引起的X线衰减系数的变化。Forghani等[16]指出，70 keV单能量图可提高组织间对比，信噪比较高，可最清晰显示转移淋巴结。丁聪等[17]测量食管癌原发灶组及转移组、非转移组淋巴结动脉期70 keV下的CT值(CT70keV)、IC、WC、40～140 keV能谱曲线斜率(K)，发现非转移组与食管癌组、转移组比较P均<0.05,食管癌组和转移组两者差异无统计学意义，3组的WC比较差异无统计学意义。有研究[18]指出，食管癌转移淋巴结短径、动脉期CT70keV及动静脉期的NIC均高于非转移淋巴结，各参数中动脉期NIC诊断淋巴结转移AUC值最高，为0.82，动脉期CT70keV+动脉期NIC+λHU联合诊断转移淋巴结的敏感度和特异度为86.1%和87.5%。

3 影像组学

3.1 概述食管癌的准确分期对于评估手术可操作性、确定合适的治疗方案以及最大限度地减少不适当的治疗非常重要。传统成像方法缺乏对病灶异质性的深层描述，而病灶形态和功能上的变化由患者的基因、细胞、生理及生活环境等多因素共同决定[19]，影像组学可深度挖掘数据信息，寻找疾病的内涵特征，将病灶的影像数据定量化，找出与研究方向相关的影像特征，从而指导疾病的临床分期、疗效评估及预后预测等，弥补了传统成像方法的不足。

Lambin[20]在肿瘤异质性基础上，做出宏观成像性能是肿瘤微环境变化的假设，并由此产生了影像组学概念。从放射影像的ROI中提取大量影像特征，来描述肿瘤异质性是影像组学的核心步骤[21]。影像组学特征包括形态特征、语义特征和纹理特征，前两者不涉及肿瘤异质性，纹理分析可提供图像不同灰度级别的相对位置信息，量化肿瘤的异质性。纹理特征包括熵、能量、锐利度、偏度、标准差等一阶特征，灰度共生矩阵和灰度游程步长矩阵等二阶特征，以及邻域灰度差值矩阵和灰度区域大小矩阵等高阶特征。

3.2 基本步骤(1)图像的采集与重建：通过CT、PET-CT和MRI等，获取标准化的高质量图像。应尽量标准化扫描机器、层厚、像素和管电压，并尽量增加样本量。(2)ROI勾画：常用方法有图像切割法、活动轮廓法、区域生长法等。勾画肿瘤实质有单一最大层面及全体积勾画两种，前者应用较多。(3)特征的提取及选择：提取特征后，对特征降维，根据特征的稳定度、重复性、与分期及预后的关系等选择图像特征。(4)模型的建立：根据所选影像组学特征，或联合其他临床及病理信息建立预测模型，logistic回归模型应用较多，其他还包括随机森林(random forest，RF)、支持向量机(support vector machine，SVM)、人工神经网络(artificial neural network，ANN)、聚类分析等。(5)数据库建立与共享：已有文献将纹理分析与基因突变[22]、MRI成像表型与分子表型和存活率等[23]联系在一起。多学科合作建立影像组学数据库是影像组学的方向。

4 影像组学在食管癌诊断中的应用

4.1 病理分级肿瘤的分化程度是诊断和治疗的参考，可对患者的疗效及预后产生直接影响。高分化即恶性度低，与正常细胞相似，转移可能性小，对放化疗不敏感，预后较好，低分化则与之相反[24]。常规用能谱CT及18F-FDG PET-CT等预测食管癌分化程度，但费用高昂临床应用局限。影像组学有非侵袭性、可反复使用、可反映即肿瘤异质性、样本量大及可避免医师自身因素的影响等优势。有研究[25]从术前CT增强图像中提取特征并建立影像组学标签(Radscore)，发现Radscore为食管癌病理分化程度的独立预测因素，结合Radscore及临床资料建立的影像组学模型，在训练组中的AUC值为0.791,在验证集中的AUC值为0.757。陈华等[26]的研究结果与其类似。静脉期反映更多功能障碍的肿瘤新生血管，这些血管的密度和通透性较高，可使对比剂更多地滞留于肿瘤细胞的间质间隙，使病灶强化更丰富，可全面显现出肿瘤的异质性和生物学特性[27]。王等[28]将ESCC分为分化良好组和分化不良组，对增强CT静脉期图像提取放射学特征，分别构建SVM、RF和Logistic回归模型，发现三种模型的AUC>0.7，SVM模型AUC值最高，为0.88，与Wang[24]的结果类似。

4.2 临床分期近年来多模态影像组学已被证实可用于食管癌的临床分期，目前多集中在区分Ⅰ-Ⅱ及Ⅲ-Ⅳ期食管癌。Wu等[29]研究发现，Radscore与ESCC分期显著相关(P<0.001)，在训练集及验证集中显示出比肿瘤体积更好的预测能力。Yang等[30]从术前增强CT图像中提取放射组学特征，结果显示基于群集的放射组学特征与T分期(P=0.0254)显著相关，建立的放射组学模型对T分期有良好的预测性能，AUC值为0.857。Dong等[31]研究发现，最大标准摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)和熵与T分期、N分期呈正相关，能量与T分期、N分期呈负相关，ROC曲线显示当熵的最佳截断值为4.699时，其预测Ⅱ期以上肿瘤的效果最佳，AUC为0.789。有研究[32]基于全肿瘤影像组学构建诺模图用于术前评估食管癌T分期，Radscore在训练集中鉴别T1～2期和T3期AUC为0.71，在验证集中AUC为0.70，联合Radscore以及临床参数性别构建的联合模型评估效能高于Radscore评分以及临床评分，表明联合模型对T分期具有较好的诊断效能。

影像组学还可用于预测食管癌的淋巴结转移。余鎏[33]从食管癌患者术前CT平扫图像中建立了淋巴结转移预测模型，该模型预测训练组淋巴结转移的AUC=0.84,验证组AUC=0.82,提示该模型预测食管癌淋巴结转移具有较高价值。Tan等[34]从动脉期CT图像中提取放射组学特征，结合Radscore和CT报告的淋巴结状态(即大小标准)构建放射组学诺模图，结果显示放射组学诺模图在训练集中区分淋巴结转移的AUC为0.758，测试集中AUC为0.773，且其识别率超过了大小标准。MRI软组织分辨率高于CT，故临床分期较CT更具优势[2]。Qu等[35]从食管癌患者MRI的T2-快速自旋回波-刀锋 (BLADE) 序列和对比增强Star容积内插屏气检查 (VIBE) 序列中筛选与淋巴结转移显著相关的影像组学特征，Radscore在训练集中的AUC为0.821，在验证集中的AUC为0.762，表明术前评估中，MRI影像学特征可潜在地预测淋巴结转移。

5 小 结

能谱CT及影像组学作为应用较多的两个领域，可将食管癌诊断转变为物质、纹理分析的多参数定量和多个方面联合分析的定量诊断，可分别拓宽食管癌诊断的广度(能谱CT多参数提供更多定性定量信息)与精度(影像组学从图像中挖掘高通量特征)，极大地补充食管癌诊断的信息。笔者认为将能谱参数和形态学特征联合诊断是必然的，可为临床开展更精确个体化治疗方案提供重要保证。