嗜酸性粒细胞增多症合并延髓梗死及多系统受损1例报告

张 栩， 乔晓红， 鞠卫萍， 周 丽， 孙新虎

嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组罕见疾病，其临床特征是嗜酸性粒细胞(ESO)计数持续升高和嗜酸性粒细胞介导的器官损伤[1]。多表现为血液系统、消化系统、呼吸系统等受损，神经系统累及较为少见。本文报道1例以呼吸系统表现为首发症状的嗜酸性粒细胞增多症患者的诊疗经过，对嗜酸性粒细胞增多症的临床表现、诊断及治疗进行探讨。

1 临床资料

患者，男性，48岁，因“头晕伴肢体无力2 d”入院。患者2 d前因“肺部感染”在外院行肺功能Valsalva检查时出现头晕，伴右侧肢体无力，晕倒在地，伴一过性意识丧失，无口吐白沫及大小便失禁，数秒后意识逐渐转清，数分钟后肢体无力逐渐缓解，当天行颅脑CT时再次出现左侧肢体无力，伴头晕、行走不稳及面部麻木，无头痛及视物异常，无言语不清，无饮水呛咳及吞咽困难，无意识障碍及肢体抽搐，外院头颅MRI+MRA未见异常，患者症状持续不好转，遂转入我院。患者2月前因“咳嗽、咳痰”于外院就诊，考虑“肺部感染”，经抗菌素抗感染治疗，具体不详，症状无明显好转，且住院期间无明显诱因出现间断腹泻，多为稀糊样便，无粘液或脓液附着，无明显腹痛、腹胀，具体诊疗经过不详。既往胆囊结石病史，否认高血压、糖尿病、冠心病、吸烟饮酒史，否认食物及药物过敏史及毒物接触史、无热带地区旅游及蚊虫叮咬、疫区疫水接触史否认血液病家族史。入院查体：T：36.9 ℃，P：78次/min，R：18次/min，BP：左158/100 mmHg、右162/103 mmHg，周身皮肤散在多发红色斑丘疹，右眼结膜充血，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及散在湿性啰音，心腹查体(-)。神经系统查体：神志清，精神一般，言语流利，智能正常。右侧面、颈部无汗，右侧眼裂6 mm，左侧眼裂9 mm，右侧瞳孔2 mm，左侧瞳孔4 mm，双眼向左凝视可见水平眼震，左下肢肌力5-级，余肢体肌力5级，左下肢跟膝胫不稳准，右侧面部及左侧肢体针刺觉减退，双侧病理征(-)。闭目难立征无法完成。

入院后完善相关检查：血常规+网织红计数：白细胞数 20.74×109/L，中性粒细胞绝对值 12.2×109/L，嗜酸细胞绝对值 5.93×109/L，嗜酸细胞百分比 28.6(%)；免疫补体七项：补体C1q 27.7 mg/dl，免疫球蛋白IgE 298 IU/ml；血生化：白蛋白34.5 g/L，超敏C-反应蛋白18.8 mg/L，肾小球滤过率56 ml/min，血清淀粉样蛋白A 177.7 mg/L，肌酐104 μmol/L；尿沉渣常规+镜检：潜血+-，尿蛋白；降钙素原0.105 ng/ml；中-白介素细胞因子：IL-6 20.56 pg/ml；大便常规潜血试验阳性；空腹葡萄糖、血脂八项、肝功、心肌酶、血凝常规、肌钙蛋白、脑钠肽、EB病毒检测、EB病毒核酸检测+血清淀粉样蛋白A未见异常。后颅窝脑干+小脑薄扫MRI：右侧延髓新鲜梗死灶(图1)。TCD微栓子监测：患者在静息状态及valsalva动作后双侧大脑中动脉均未见明显栓子信号。胸部CT：双肺结节，考虑双肺炎症，主动脉、冠脉钙化。考虑胆囊结石(图2)。动态24 h血压监测：均值161/104 mmHg，最高值190/117 mmHg，最低值132/84 mmHg。血沉28 mm/h；甲功五项、ANA谱15项、男性肿标、抗心磷脂抗体ACA、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿2项未见异常。心脏彩超：左房增大，二尖瓣反流(轻度)，左室舒张功能减低。颈部血管彩超：双侧颈动脉内中膜增厚。双侧锁骨下动脉血流通畅，未见明显异常。心电图：窦性心律，ST段轻度压低。肌电图未见异常。痰液脱落细胞学：大量中性粒细胞 偶见轻度核异质细胞 未查见癌细胞。头颈CTA：符合头颈动脉粥样硬化表现。主动脉弓管壁增厚。主动脉CTA：考虑升主动脉、主动脉弓、降主动脉附壁血栓形成。左颈总动脉、左锁骨下动脉起始部管壁增厚，考虑附壁血栓可能。请血液科会诊完善骨髓穿刺活检：涂片结果提示嗜酸性粒细胞增多症。骨髓基因检测：融合基因-BCR/ABL及融合基因-BCR/ABLp190(定量)、p210(定量)、p230(定量)均阴性；基因突变-JAK2/V617F(定量)：0%；检测PDGFRA基因未见异常；PDGFRB基因未见明显异常；8号染色体相关FGFR1基因未见异常；检测JAK2基因重排阴性；脱氧核糖核酸测序-MPL-Exon10阴性，该测序区域未检测出突变。免疫分型-细胞类型待定：成熟淋巴细胞群7%，髓系原始细胞群0.96%，幼稚及成熟粒细胞群20.47%，成熟单核细胞群3.18%，幼稚红细胞群19.12%，嗜酸细胞群46.95%，嗜碱细胞群0.47%；髓系原始细胞比例不高，表型未见明显异常；中性粒细胞SSC减小，比例减低，以中幼粒细胞及之后阶段为主，未见分化抗原表达异常；红系、单核细胞和淋巴细胞未见异常表型；嗜酸性粒细胞比例明显增高。入院第7 d复查血常规：白细胞数 34.62×109/L↑，血小板数503×109/L↑，血小板压积 0.46 ml/L↑，中性粒细胞绝对值11.5×109/L↑，单核细胞绝对值 1.23×109/L↑，嗜酸细胞绝对值18.98×109/L↑，嗜酸细胞百分比54.8(%)↑，复查大便常规潜血试验仍为阳性。

图1 头颅磁共振DWI相右侧延髓高信号，提示新鲜脑梗死

图2 双肺可见多发条片，考虑肺部炎症

入院后给予阿司匹林肠溶片联合氢氯吡格雷片抗血小板聚集治疗，阿托伐他汀钙片调脂稳定斑块，银杏叶提取物改善循环，胞磷胆碱钠胶囊营养神经及硝苯地平缓释片降血压等治疗。患者住院期间仍咳嗽、咳痰，给予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染并给予平喘、止咳等治疗1 w，入院第8天时患者出现低热，且上述症状无好转。请多学科会诊后考虑特发性嗜酸性粒细胞增多症合并多系统损害，于入院第8天停用抗菌素，给予口服激素(泼尼松片60 mg)治疗。患者咳嗽及咳痰等症状较前明显好转。第14天复查血常规(5分类)：白细胞数 25.54×109/L，中性粒细胞绝对值14.87×109/L，嗜酸细胞绝对值 4.96×109/L，嗜酸细胞百分比19.4%；复查头颅核磁共振DWI相示右侧延髓病灶较前缩小，复查胸部CT：双肺炎症复查较前减轻，复查血生化：白蛋白30.9 g/L，超敏C-反应蛋白12.6 mg/L，肾小球滤过率77 ml/min，血清淀粉样蛋白A 114.4 mg/L。患者于第17天病情好转，通知出院。出院1个月随访：复查血常规、超敏C-反应蛋白、血沉、肾功等各项指标较前明显好转，患者现无头晕不适，未再出现发热，咳嗽、咳痰较前好转，腹泻较前减轻，行走较前平稳，未再出现皮疹，血压在150/100 mmHg左右。

2 讨 论

2012年Valent等[2]提出HES新的诊断标准：至少两次测得外周血ESO绝对计数>1.5×109/L，间隔至少4 w；必须有证据证明由于组织嗜酸性粒细胞增多症引起的器官损害或功能障碍；必须排除其他疾病导致脏器损害。此患者多次复查EOS计数均>1.5×109/L，且间隔时间大于4 w，排除药物、寄生虫感染、过敏性疾病及肿瘤等其他原因引起的嗜酸性粒细胞增多。目前患者HES诊断明确。

HES引起的神经系统受累临床表现多样，可表现为：(1)脑卒中；(2)周围神经病变；(3)以行为异常、意识障碍、共济失调、癫痫发作等为症状体征的脑病；(4)其他少见的神经系统表现，如脑炎、脑膜炎、静脉窦血栓形成、反复视神经炎、中枢神经系统血管炎及重症肌无力等[3]。中枢神经系统受累最常见的是脑血管病，其中以脑梗死最常见[4]。该患者最早的症状为呼吸系统表现，在行Valsalva检查时出现头晕，伴一过性右侧肢体无力及意识丧失，后再次出现头晕及行走不稳，左侧肢体无力，伴上肢及面部麻木，神经系统查体及完善影像学检查证实为Wallenberg综合征(延髓背外侧梗死)。患者Wallenberg病因方面，目前观点认为老年患者以大动脉粥样硬化血栓形成最为多见，而青中年患者主要是心源性栓塞导致。其他少见病因如小脑前下动脉的闭塞、延髓出血、后颅窝肿瘤、血管畸形、动脉瘤、外伤、基底压迹综合征、椎动脉夹层、疱疹病毒性脑炎、颈部按摩推拿也可能引起延髓背外侧脑梗死[5]。嗜酸性粒细胞生物活性介质的作用可引起脑血管病变导致脑血栓形成[6]，嗜酸性粒细胞释放的嗜酸性阳离子、主要碱性蛋白、神经毒素以及细胞自身产生的白三烯和前列腺素等导致血液呈高凝状态，引发动静脉血栓形成。另外其产生的细胞过氧化物酶、氧自由基、胰蛋白酶和胶原蛋白酶等能够导致心内膜和心肌损伤，造成附壁血栓形成[7]，栓子脱落导致脑栓塞。患者入院前两次临床表现不同，无高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等病史，首次完善颅脑MRI未见明显异常，入院后完善后颅窝脑干+小脑薄扫MRI提示Wallenberg综合征，主动脉CTA提示心脏多血管附壁血栓形成，且头颈部CTA检查无大血管狭窄、闭塞等证据，故考虑为动脉-动脉栓塞可能性大。

此外HES可引起其他多系统受损的临床表现为：(1)呼吸系统：主要表现为咳嗽、哮喘、呼吸困难、胸腔积液等，严重可有肺栓塞；(2)心脏：据文献报道，心脏是原发嗜酸细胞增多症最常受累的器官，也是引起死亡的最重要原因[8]，常表现为呼吸困难、胸痛及充血性心力衰竭、二尖瓣区杂音、心肌肥厚、T波倒置等，心血管附壁血栓形成最后导致纤维化而引起限制性心肌病[9]；(3)泌尿系统：可出现水肿、发热、尿常规异常、肾病综合征甚至急进性肾功能不全表现等[10]；(4)皮肤系统：嗜酸性粒细胞皮肤病大多数包括过敏性药疹、荨麻疹、过敏性接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹[11]；(5)眼：视物模糊，眼底血管荧光造影可见脉络膜病变和视网膜血管异常[12]；(6)消化系统：腹泻、便秘和腹腔积液等，也可表现为肝大、脾大、胰腺增大，导致胰腺炎、结肠炎等[13]；(7)血液系统：白细胞升高、嗜酸性粒细胞增多、贫血、血小板异常等；(8)其他：包括发热、乏力等。

我国近年来嗜酸性粒细胞合并脑梗死的病例报道不少见，多为分水岭梗死，特别是皮质下型分水岭梗死，梗死灶可为单侧，也可为双侧[14]，该例患者表现为罕见的栓塞型延髓背外侧梗死。此外，患者有明显的呼吸道症状且抗菌素治疗效果欠佳，给予激素治疗后症状明显改善，复查胸部CT示炎症较前明显吸收，支持嗜酸性粒细胞增多导致的肺部浸润改变。患者入院后多次查尿常规提示蛋白尿，血生化提示低蛋白血症，肌酐稍高，无家族性高血压病史，但患者入院后监测血压明显高于正常，出现双下肢水肿，给予降血压药物治疗效果欠佳，考虑不除外嗜酸性粒细胞增多症导致的肾病综合征，但患者及家属未同意进一步行肾脏穿刺检查。患者间断出现皮肤多处荨麻疹样皮疹，考虑嗜酸性粒细胞合并皮肤损害。主动脉CTA示心脏多血管附壁血栓形成，患者间断腹泻且多次大便常规潜血试验阳性，考虑同时合并心脏及消化系统损害。请多学科会诊后予以患者激素治疗后，患者肢体无力、发热、咳嗽、咳痰、腹泻等症状明显好转，嗜酸性粒细胞计数较前下降。因此我们认为本患者是1例嗜酸性粒细胞增多症合并神经系统、呼吸系统、循环系统、皮肤、泌尿系统、血液系统等多系统受累的少见病例。

HES治疗上，此患者于外院就诊时已经出现外周血嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5×109/L，但未予以重视，仅予以抗菌素抗感染治疗，呼吸系统无好转，且出现神经系统、循环系统、皮肤等多系统受累情况，经过激素治疗后病情明显好转，复查血常规血中嗜酸性粒细胞比例明显下降。因此HES能否及时诊断、早期治疗直接关系到患者的预后。对于特发性HES的治疗，应首选糖皮质激素[15]，如果糖皮质激素治疗疗效欠佳，可以考虑采用二线治疗，如羟基脲、伊马替尼、干扰素-α或美泊利单抗[16]。