腹泻、气促伴消瘦1例——Good’s综合征

刘爽 周宇麒

报道1例腹泻、气促伴消瘦的Good's综合征(Good's syndrome，GS)的青年女性患者资料，通过对本例及相关文献进行汇总分析，总结该病患者的临床症状、影像检查及临床诊疗，以提高对此病的认识。本病患者因反复腹泻、消瘦及活动后气促就诊时，影像学通常无特异性，应考虑是否合并免疫缺陷，如有合并胸腺瘤，应将Good's综合征作为鉴别诊断之一，诊断该病目前尚无统一诊断标准，患者易继发肺部感染，亦可有其他器官受累。

临床资料

患者女性，33岁，文员，因“反复腹泻2年余，活动后气促2周”于2021年4月3日入住我院呼吸科。患者2年前无明显诱因出现腹泻，5～6次/日，黄色水样便，无便血，无里急后重，间断自服黄连素、蒙脱石散、中药调理，腹泻症状未见明显缓解；2周前无明显诱因出现活动后气促，休息后缓解不明显，自觉咽部有痰，咳不出，无鼻塞、流涕，就诊于外院，查血常规及炎症指标未见明显异常，胸部计算机断层扫描(CT)示：双肺散在病灶，考虑机化性肺炎；左前纵隔软组织肿块，考虑胸腺病变可能。入住当地医院治疗，诊断肺部感染；胸腺瘤(Good’s综合征？)。给予青霉素抗感染，上述症状未见缓解，遂来我院，门诊以“肺部感染”收入我科进一步诊治。患者起病以来，无发热，无胸闷、胸痛，无恶心、呕吐，无腹痛，无皮疹、关节痛；精神可，睡眠差、胃纳差，小便无异常；近1月体重减轻3kg。既往体健，否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认乙肝、结核等传染病病史，初中时患过水痘，经治疗后痊愈(具体不详)；10年前于广州行“乳腺肌瘤切除术”，无外伤史；个人史、家族史、月经生育史未见明显异常。

体格检查 T：36.0℃，P：118次/分，R：22次/分，BP：85/66mmHg(1mmHg=0.133kPa)，Wt：42Kg，Ht：164cm；神志清，体型消瘦，计算力无异常，定向力无障碍，皮肤黏膜无斑疹，全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧甲状腺I度肿大，未闻及血管杂音。胸廓呼吸运动对称，节律正常，触觉语颤正常，无胸膜摩擦感，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心率118次/分，节律齐，各瓣膜区听诊未闻及杂音。腹平坦，腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音(-)，肠鸣音无增强或减弱。双下肢无明显凹陷性水肿。

辅助检查：血常规：WBC 3.89×109/L，RBC 3.95×109/L，HGB 119g/L，嗜酸性细胞百分比0，淋巴细胞绝对值0.97×109/L；生化常规：AST 57U/L，ALT 58U/L，ALB 30.8g/L，GLB 24.1g/L；动脉血气：FIO221%，PO253.2mmHg，SaO287.9%；甲功七项：aTPO 247.24IU/mL、aTG 71.06IU/mL；炎症二项：IL-6 5.13pg/mL，PCT 0.098ng/mL；GM试验(-)；G试验(-)；DNA测定(CMV+EBV)：未见异常；血清隐球菌抗原(1∶1)：(-)；结核杆菌抗体(-)；单纯疱疹病毒1+2型IgG、IgM均阳性；大便球/杆比无异常；大便培养(2次)未见致病细菌及真菌生长；体液免疫：C3 1.08g/L，C4 0.19g/L，IgG 11.08g/L，IgA 1.71g/L，IgM 0.70g/L，自身免疫性肝炎、ANCA四项、ENA谱均未见异常；血清T淋巴细胞亚群监测：CD4绝对值400，CD8绝对值492，CD3绝对值944，CD4/CD8细胞绝对值数0.81；肿瘤相关指标未见明显异常。胸部CT示(图1，2)：1)双肺感染较前好转；2)左肺气胸；PET-CT示(图3，4)：1)前纵隔欠规整软组织影，代谢轻度活跃，考虑胸腺瘤。2)双肺弥漫性网格影、条缩影，代谢轻度活跃，考虑间质性肺炎；纵隔稍大淋巴结、部分代谢略活跃，考虑反应性改变可能性大。3)甲状腺弥漫性代谢略活跃灶。

诊疗经过：院后予常规止泻、调节肠道菌群、增强免疫力治疗，予苹果酸奈诺沙星抗感染1周后，复查胸片显示肺部感染控制不佳，遂改为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(邦达4.5g)抗感染。经我院多学科会诊(MDT)后，结合患者存在球蛋白及白蛋白降低，CD4绝对值降低，CD4/CD8细胞绝对值数值倒置，呼吸、消化系统严重受累，同时肺泡灌洗液mNGS提示耶氏肺孢子虫感染，结合患者胸部影像学及临床表现，目前考虑诊断为Good’s综合征，给予静注人免疫球蛋白10g/d+醋酸卡波芬净(科赛斯)首日70mg，50mg Qd维持+磺胺2粒po Qid 治疗。第10天患者咳嗽、气促症状较前加重，复查胸片提示肺部感染较前进展，遂停用邦达，升级为美罗培南(美平)1g Q8h，同时予高流量湿化仪辅助通气，予甲强龙40mg Qd静注，经上述处理4天后患者咳嗽、气促较前缓解，复查胸片双肺炎症较前吸收，予停用美平及卡泊芬净，继续磺胺2粒po Q id抗感染，并逐步降低高流量湿化治疗仪支持力度，患者病情进一步缓解；住院3周后因患者症状缓解明显，遂将静脉用激素改为口服美卓乐并逐步减量(9片Qd×2d、8片Qd×12d、6片Qd×6d、5片Qd×5d)，患者气促、咳嗽症状逐渐消失，腹泻次数较前减少(2～3次/日)；病情平稳予出院。

图1～2 双肺多发条索状、斑片状、磨玻璃样稍高密度影，较前减少，大部分沿支气管周围分布 图3～4 双侧胸膜局部增厚，右侧少量胸腔积液，双肺弥漫性网格影、条索影 图5～8 右下叶毛刷片(右下叶毛刷片)以红细胞为背景，见较多纤毛柱状上皮细胞及少量炎症细胞，未见确切癌细胞。HE 低倍镜 图9～12 (肺泡灌洗液)涂片+液基：见较多组织细胞、变性的纤毛柱状上皮细胞、少量淋巴细胞及中性粒细胞，未见确切癌细胞，请结合临床。(图9～10 液基细胞学染色 图11～12 HE高倍镜) 图13～16 (肺泡灌洗液)涂片及液基细胞学：见少量纤毛柱状上皮细胞、淋巴细胞、较多组织细胞及少许多核巨细胞，未见确切癌细胞。(图13 HE低倍镜 图14～16 中-高倍镜)考虑炎性病变可能；甲状腺超声、肝胆胰脾彩超未见异常；结肠镜未见明显异常。胃镜示：1、慢性浅表性胃炎；2、胆汁返流；支气管镜示：支气管黏膜炎性改变。(送检刷片4张)(取右下叶毛刷片)：未见确切癌细胞(图5～8)；肺泡灌洗液：未见确切癌细胞(图9～12)。肺泡灌洗液送mNGS提示：耶氏肺孢子菌感染，检出序列数14.7；送检痰涂片未见酵母样真菌孢子和菌丝；找到革兰阳性球菌；抗酸染色：未找到抗酸杆菌；真菌培养与鉴定：无真菌生长；嗜血杆菌培养(-)，入院1月后再次行支气管镜检查：双侧支气管大致正常；痰涂片及培养结果：找到革兰阳性球菌；肺泡灌洗液：未见确切癌细胞(图13～16)；肺泡灌洗液送mNGS示：肺炎链球菌(reads62 弱阳性)；巨细胞病毒(resds668 阳性)。

随访经过：患者出院1月后门诊复查胸部CT：1)左侧气胸，左侧压缩约20%；左侧少量胸腔积液；2)双肺感染，较前变化不大；3)左中纵隔钙化；血常规WBC 7.75×109/L，RBC 3.61×109/L，HGB 111g/L,淋巴细胞：1.97×109/L，M：0.74×109/L；肝功、肾功、C3、C4、IgG、IgA、IgM、CRP及hsCRP未见明显异常。出院6个月后患者再次因腹泻伴活动后气促加重1月于2021年11月30日入院，1月前外院就诊查体液免疫Kappa 3.02g/L，Lambdal 1.85g/L，考虑1：自身免疫性疾病；2：重症肌无力；3：肺纤维化；4：胸腺瘤。给予吸氧、增强免疫力等对症支持治疗，症状未见明显好转；近1月精神可，睡眠、胃纳差，大便3～4次/天，糊状便，小便时有尿痛，体重下降4kg；行气管镜检查并送肺泡灌洗液mNGS示：流感嗜血杆菌34序列，人类疱疹病毒5型38序列；予高流量湿化治疗仪辅助通气及哌拉西林他唑巴坦抗感染、甲强龙、美卓乐抗炎，尼达尼布100mg Q12h抗肺纤维化，丙种球蛋白10g Qd 及调节肠道菌群；患者腹泻，糊状便较前稍好转，生命体征平稳，再次给予出院。

讨 论

Good’s 综合征(Good’s syndrome，GS)是伴有免疫缺陷的胸腺瘤，是一种罕见疾病，在胸腺瘤患者的发病率约为6%～11%，GS的患者在欧洲和美国较为多见[1]。该病目前尚无明确诊断标准，较为公认的标准包括胸腺瘤、低丙种球蛋白血症、外周血B细胞减少或缺失、CD4+/CD8+T细胞比例倒置、CD4+T细胞减少等[2]。Seung Heon Lee，MD等人文献报道该病通常发生在40～50岁之间，男性和女性的发病率相似[3]。由于患者存在免疫功能缺陷，临床上该病患者非常容易受到细菌、病毒和真菌感染，反复慢性呼吸道感染为最常见的临床表现，有可能危及生命。

由于GS比较罕见且缺乏典型症状，临床诊断较困难。本例患者胸部影像学表现考虑胸腺瘤，但患者比较年轻，肺部表现为间质性改变，故考虑机化性肺炎应与肺部感染相鉴别。本例患者使用抗生素及激素治疗后能够控制肺部症状，住院期间检查发现血清球蛋白、白蛋白降低、T细胞减少、CD4/CD8比例倒置，临床符合GS的诊断。本例经我院多学科会诊讨论后，诊断为Good’s综合征。由于患者继发急性呼吸窘迫综合征，对本例患者进行了积极的机械通气支持治疗和抗生素治疗，同时静脉补充免疫球蛋白(IVIG)。患者大便球杆比、大便培养未见明显异常，但腹泻症状反复，胃镜肠镜检查未见明显异常，患者持续存在的腹泻症状考虑是免疫功能障碍相关的机会性感染腹泻。

1954年，Good首次报道了胸腺瘤与低丙种球蛋白血症共存的患者，并最终以他的名字命名此病[2]。Good’s综合征的患者易出现感染，最常见的感染是反复发生的肺部感染，可合并支气管扩张，也可表现为自身免疫介导的间质性肺病，并可因感染加重导致呼吸衰竭。临床上反复咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难为主要表现，常合并鼻窦炎，其次是由于免疫缺陷引起的难治性腹泻。国内外均报道Good’s综合征患者多合并自身免疫性疾病，如重症肌无力，单纯红细胞再生障碍、恶性贫血、特发性血小板减少、口腔扁平苔藓等，50%以上的患者可检测到自身抗体[4]。Tarr等人在回顾所研究治疗的5例GS患者和46例文献中的感染并发症的数据。男性和女性患者受影响大致相同；所有51例患者报告的感染中，流感嗜血杆菌是肺感染最常见的病原体，其次菌血症、口腔念珠菌感染、CMV病、持续性皮肤粘液性念珠菌病、慢性腹泻、尿路感染、耶氏肺孢子菌、肺结核病、卡波西肉瘤、播散性水痘、念珠菌病、伤口感染产气荚膜梭菌、支原体感染和其他感染[5]。本患者在住院期间诊断存在巨细胞病毒感染(CMV)及耶氏肺孢子菌病，经给予静脉注射免疫球蛋白及合理使用抗生素治疗效果良好。

对于临床上出现不明原因的反复难治性腹泻的患者，如果其消化道内镜检查全为阴性并伴有反复咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难等肺部感染表现及有其他机会性感染临床表现的患者，GS应作为其鉴别诊断之一。尽管有证据表明原发性缺陷与骨髓缺陷有关，包括B细胞前体阻滞和红系和髓系前体成熟受损。纯红细胞再生障碍或中性粒细胞减少症偶尔会发生，并可能对糖皮质激素治疗产生反应，提示自身免疫发病机制。然而，无论是皮质醇治疗还是胸腺切除术，免疫异常都无法纠正[5]。临床上所有胸腺瘤患者均主张行胸腺切除术、其次静脉注射免疫球蛋白等，以防止局部浸润性生长和转移性扩散。但胸腺瘤切除术并不能改善免疫功能异常状况，部分患者在胸腺瘤切除术后Good’s综合征反而加重。免疫球蛋白替代疗法(IVIG：静脉注射免疫球蛋白)，为目前治疗的最有效方法，所有GS患者均应给予适当剂量的IVIG，维持患者血清免疫球蛋白IgG水平不低于5g/L[6]，对B细胞缺陷所致的体液免疫缺陷有改善作用，有助于减少呼吸系统感染，减少住院率，减少了抗生素的使用。对于CD4+T细胞减少所致的细胞免疫缺陷引起的机会性感染的疗效不佳。在C.Bernard等人回顾2005年至2011年法国三所大学医院的病理记录，在确诊的胸腺瘤患者中，55%的胸腺瘤患者有自身免疫性疾病(AD)，包括重症肌无力(MG)、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、Good’s综合征、自身免疫性肝炎等；在32例患者中，自身免疫性疾病(AD)的诊断先于胸腺瘤的诊断，9例患者中，胸腺瘤与AD同时诊断，7例患者在发生AD时进行了手术[4]。同时该研究在胸腺瘤相关的自身免疫性疾病的长期随访，证实了胸腺瘤患者自身免疫性疾病发生的数据，并提示先前存在的自身免疫不是胸腺切除术后新出现自身免疫表现的危险因素。胸腺切除前后均发生多种AD[7]。所有临床或病理特征均不能预测术后AD的发生。胸腺切除对AD的病程没有影响，提示了切除胸腺瘤之前，胸腺瘤产生的自身反应性T细胞已经分布到周围免疫系统。

Good’s综合征的预后不良，最常见的胸腺瘤组织学类型是AB型(WHO分类)。其5年生存率约70%，10年生存率仅33%[8]，国内报道10例Good's综合征患者中有4例在确诊5年内死亡。如有患者反复感染入院，提示预后不良[9]，大多数患者死于继发多脏器感染[10]。早期诊断和长期补充丙种球蛋白可能是改善其预后的有效手段。本例的年轻女性胸腺瘤患者，其临床表现为腹泻、消瘦合并耶氏肺孢子菌、巨细胞病毒引起的肺部感染，考虑Good's综合征的诊断明确，临床治疗效果良好，目前追踪随访至今，但是需要继续随诊观察。

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