钇90微球内放射治疗在肝恶性肿瘤的应用进展

张 涵 刘四斌

1 长江大学附属荆州医院放射科,湖北省荆州市 434000; 2 青岛大学附属威海市中心医院放射科

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,全世界每年都有一百多万的新发和死亡病例[1],根据巴塞罗那指南,极早期和早期肝癌患者可以接受包括手术切除或肝移植在内的根治性治疗,但大多数患者确诊时已为中晚期,无法进行手术治疗。对于中晚期患者,局部区域治疗或全身治疗成为主要治疗方法。近年来,局部区域治疗方法在肝恶性肿瘤中发展迅速。 钇 90放射性微球治疗作为一种新兴的疗法受到广泛关注。将钇 90微球注射入肝动脉可选择性地向靶肿瘤提供高剂量的辐射,对周围正常实质的辐射暴露有限,全身毒性低[2]。一般而言,对于无法切除的原发性或转移性仅肝脏或肝脏为主的癌症,无腹水或其他肝衰竭临床体征、预期寿命> 12 周且体能状态良好的患者,可优先考虑行钇90微球内放射治疗[3]。

1 选择性内放射治疗原理

肝癌对放射治疗具有很高的敏感性,放射治疗可以有效延长肝癌患者的生存期。肝癌的放射治疗分为内照射和外照射两种方式,体外照射剂量往往比较大,至少需要120Gy才能对肿瘤细胞有效杀伤,但是超过30Gy就会损伤正常肝组织,增加放射性肝炎等并发症的发生率,而内照射治疗既保证了高剂量肿瘤杀伤作用,也能降低对正常肝组织的影响。选择性内放射治疗(Selective internal radiation therapy,SIRT)是一种新兴的动脉内放疗栓塞疗法,在SIRT中,通过肝动脉将放射性栓塞微球送到肝肿瘤部位,放射性栓塞微球停留在小动脉水平,并通过衰变作为辐射点在保留目标肝段的血流基础上以促进辐射损伤,所以对于伴有门静脉癌栓的患者也可以使用该治疗方法。

SIRT最常用的放射性物质是钇90微球,钇90微球内放射治疗能够选择性地向肿瘤提供高剂量辐射并具有可接受的毒性,接受该治疗方法的肝恶性肿瘤患者,肿瘤缩小明显且并发症也少。美国FDA在2002年批准树脂微球用于结直肠癌肝转移的治疗。目前国家药品监督管理局于2022年1月正式批准钇90微球注射液上市,并于5月7日在国内正式投入使用。

2 钇90微球的物理性质

钇 90是SIRT中最常用的同位素,是一种纯辐射发射器,半衰期为64.2h,平均组织穿透力为2.4mm,具有良好的稳定性,无危害性的衰变后产物。钇90微球因血流动力学效应只能聚集在肿瘤组织中,使得肿瘤区域的电离辐射剂量高达100～150Gy,产生强大的杀瘤效应,同时对正常肝组织影响较小。钇 90具有较高的射线能量,放射持续约7个半衰期,明显短于HCC细胞的增殖时间,能够有效抑制肿瘤生长。目前全球范围内一共有两种类型钇 90微球可供临床使用,主要材质不同,适应证也不同。一种是澳大利亚悉尼的SIR-Spheres树脂微球,用于治疗不可切除结直肠癌肝转移,已经于今年1月被国家药监局获批登陆中国。另外一种则是英国伦敦的TheraSphere玻璃微球,1999年获FDA批准用于治疗不可切除的肝癌。树脂微球的比重接近血液的比重,在血流中分布更均匀,因此相较大比重的玻璃微球可以均匀分布在肿瘤血管床中[4]。树脂微球可以与造影剂接触,微球注入过程中可以在数字减影血管造影(Digital subtraction angiongraphy,DSA)监测下进行,玻璃微球注入过程中需要使用高压推注技术,并且不能与造影剂接触,所以术中无法通过DSA观察注入情况。目前,没有强有力的证据表明接受树脂或玻璃微球治疗的患者的生存率存在差异。

3 SIRT的研究现状

3.1 SIRT的单独治疗 经动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization TACE)是不可切除的HCC患者的标准治疗,但Salem[5]的研究发现SIRT具有替代TACE的潜力,研究中SIRT组患者的中位进展时间(> 26 个月)明显长于 TACE 组患者(6.8 个月),两组不良事件发生率相似。虽然,两组之间的总生存率没有显著差异,但延长的生存能保证患者有时间等待肝移植。对于晚期肝癌的全身治疗首选索拉非尼,部分研究将SIRT与索拉非尼加以对比[6],发现钇 90内放射治疗的疾病控制率和中位生存期与索拉非尼相似,但拥有更高的生活质量和更少的治疗相关毒性。门静脉血栓(Portal vein thrombosis,PVT)在HCC的患者发生率较高占10%～40%,这类患者无法进行传统的局部治疗,例如TACE。这类患者的门静脉压力通常很高,因为TACE具有栓塞作用,会增加肝衰竭以及胃底食管静脉曲张的风险。具有微栓塞作用的SIRT可以用于PVT的患者,Garin等[7]根据数据计算个性化钇90使用剂量,发现使用较高剂量的钇90治疗PVT患者,SIRT术后的中位生存期可达23个月,其中Child-Pugh A级患者为24.5个月,Child-Pugh B级患者为18个月。

3.2 SIRT的联合治疗 索拉非尼是晚期肝细胞癌患者的推荐治疗方案[8]。SORAMIC实验[9]对比了单用索拉非尼与SIRT联合索拉非尼对HCC患者生存情况的影响。研究结果发现与单独使用索拉非尼相比,联合治疗并没有显著改善总生存期,但是对实验人群的亚组分析显示,联合治疗可以延长不伴有肝硬化的HCC、非酒精性病因的HCC、≤65岁这几类亚组患者的总生存期。该研究为联合治疗可能受益的患者群体提供了思路。SIRveNIB实验[10]也证实接受SIRT治疗患者与索拉非尼治疗相比中位生存期没有显著差异,但是SIRT治疗组具有更高的客观缓解率。放射治疗,无论是外部放疗还是SIRT都可以使肿瘤的抗原数量释放增加,增加载有抗原的树突细胞的数量并诱导其成熟。由此会产生抗原呈递过程增强,有助于刺激T细胞活化加强机体对肿瘤的免疫反应[11]。Cracium等[12]发现患者接受SIRT治疗后,患者的CD4和CD8T细胞表达显著增加。Tai等[13]的一项SIRT联合纳武利尤单抗治疗不能手术切除的HCC 2期试验得到令人欣喜结果,36名患者接受了联合治疗,1名患者完全缓解,10名患者部分缓解,客观反应率30.6%。相较于纳武尤利单抗单药治疗明显提高。

3.3 SIRT的放射性肝段/叶切除术 肿瘤切除或消融被认为是HCC≤3cm患者的治愈性疗法,但是部分患者因肝功能差、肿瘤靠近胆管树或脉管系统等重要结构,消融及手术切除是不可行的。放射性肝段切除术(Radiation segmentectomy,RS)为这类患者提供了一种治疗新方法,RS定义为向1或2个肝节段内投送大剂量的钇90微球,使肿瘤细胞和周围正常肝组织坏死,类似手术切除的效果。RS对于早期肝脏肿瘤有着显著疗效。部分HCC患者肿瘤较大,采取根治性切除术需要切除较大的肝组织,使得残余肝脏体积太小影响患者预后。放射性肝叶切除术(Radiation lobectomy,RL)利用内放射治疗引起治疗侧肝叶萎缩而对侧肝叶代偿性增大,使这类患者可以接受手术治疗。门静脉栓塞术(Portal vein embolization,PVE)也可以使肝脏体积增大,提高手术成功率,并且采用PVE的患者肝脏体积增大速率较RL快,但是RL在促进肝脏体积增大的同时肿瘤也得到了充分控制,PVE通常禁用于伴有门静脉血栓的HCC患者,总之,RL可能会代替PVE成为肝癌手术的桥接治疗方式。

3.4 SIRT的降期转化及桥接治疗 许多患有局部、非转移性 HCC 肿瘤的患者最初不适合肝切除术,可能是由于肿瘤特征(尺寸较大或多灶性)或潜在的慢性肝病,以及潜在的术后残余肝脏不足使患者面临术后肝衰竭的风险。对于无法手术治疗的HCC患者,局部和(或)全身治疗可以让肿瘤降期,从而为手术干预和长期生存提供机会,因此“转化及桥接疗法”的主要目的是减轻肿瘤负担,使患者能够接受手术切除。目前可采用的降期治疗方法包括放射治疗、经动脉化疗栓塞、SIRT、全身治疗等多种治疗,其中SIRT治疗具有独特的优势,可以通过对肿瘤大剂量的放射治疗,使肿瘤得到有效的控制,治疗的同时使对侧肝组织增大,几项研究证明在不可切除的HCC患者中,SIRT可以降低肿瘤分期[14]。Tabone等[15]单中心研究报告称,约有20%的不可切除HCC和门静脉血栓形成患者在SIRT术后降期并符合手术条件,降期后手术的患者中位生存期可达54个月。SIRT还可以用作肝硬化患者肝切除或移植前的桥接方式。Ruchuad[16]的一项单中心队列研究中的26名患者在接受SIRT治疗后接受了肝移植,中位生存期显著延长至69.0个月。将钇 90选择性地输注到肝脏的肿瘤部分进行高剂量的辐射,同时保留健康的肝实质。该方法提高了手术安全性,并且可以使更多的患者有资格接受治愈性肝切除和移植。

3.5 SIRT的并发症 在过去的 20年中,由于对患者选择和放射治疗装置的包括血管造影术在内等技术的改进,SIRT总体上是安全的,不良反应和并发症较TACE治疗发生率更低且表现得更加轻微。对于钇90内放射治疗来说,能够早期快速地识别并发症至关重要,这是指导后续处理的重要环节。疲劳是最常见的副作用,非靶点放疗引起的严重并发症,如胃肠道溃疡、放射性胰腺炎、放射性肺炎、放射性胆囊炎和放射性皮炎等很少见。内放射治疗引起的肝病和肝周积液或胸腔积液主要发生在需要大叶治疗的肝功能储备有限的患者中。其他并发症如胆管坏死、胆汁瘤和肝脓肿在肝转移瘤的治疗中更常见。相较于其他HCC患者,伴有肝硬化的HCC患者,在钇90内放射治疗中更容易产生不良反应和并发症。因为患者肝硬化的存在使肝脏内的微循环发生改变,容易形成动静脉瘘,在此基础上给予钇90治疗,由于肝内各区域血供不均,从而导致钇90粒子分布不均,有可能使正常组织内粒子增多而肿瘤部位粒子分布减少,减弱了钇90的放射治疗作用,增加术后不良反应和并发症的发生率,因此,在伴有肝硬化的HCC患者中,应该严格控制粒子的放射剂量。

4 SIRT治疗的展望

SIRT是一种新兴的治疗方法,逐渐成为治疗不可切除的原发性肝癌或转移性肝肿瘤的重要选择。但仍然存在许多问题需要进一步研究与改进,比如公式化的给药剂量需要向个体化改进;治疗术后的评估方式仍需明确;玻璃微球与树脂微球二者对生存时间的影响是否存在差异仍需研究;由于微球依赖进口,高昂的治疗费用也是亟待解决的问题。最近许多大型、前瞻性、多中心、随机临床试验的结果已经发表,例如DOORwaY90研究[17],该研究结果将有助于明确SIRT作为HCC一线治疗的潜在益处。目前除了钇90微球外,钬166微球也受到了广泛的关注,迄今为止虽然没有获得FDA批准,但已经获得了欧洲商业可用性商标,钬166微球是一种高能和射线的发射体,钬具有顺磁性,能够通过MRI观察微球的分布情况,在HEPARⅡ试验中[18],38名患者接受了钬166的治疗方案,73%的患者疾病得到控制,中位生存期为14.5个月。主要的不良事件是恶心、腹痛和疲劳,不良反应及副作用在可耐受和可控制的范围内[18],目前正在改进采用钬166的SIRT治疗,主要的方案为制造具有更高钬166含量和比活性的微球[19],或通过使用防止输注剂回流的新导管来增加肿瘤对微球的吸收量。

总而言之,随着对SIRT研究的深入以及技术层面的进步,SIRT将有望替代外科手术,为肝恶性肿瘤患者带来希望。