国内外食品包装法规和标准对我国药包材准体系建设的启示

张凤兰,陈蕾,王彦,蔡荣,王蓉佳

(1.上海市食品药品包装材料测试所,上海 201203;2.国家药典委员会,北京 100061;3.上海市食品药品检验研究院,上海 201203)

“得标准者得天下”,标准决定着市场的控制权,更是相关产品走向国际市场的“通行证”[1]。因此对于标准化体系的建设显得尤为重要。作为药品的一部分,药包材的质量、安全性、使用性能以及与药品的相容性对药品质量的影响是非常重要的。目前,我国药包材标准体系主要以《国家药包材标准》(YBB标准)为主[2]。《中华人民共和国药典》2015年版(ChP2015)首次新增2个药包材指导原则,2020年版(ChP2020)又新增16 种常用药包材检测方法,明确了药包材检测的规定项目、基本标准和技术指标,进一步扩充了药典药包材标准体系[3]。虽然我国的药包材标准建设在不断完善,但随着关联审评审批制度的实施,YBB 标准已逐渐显现出不适应当前监管和发展需求的劣势[4],建立符合行业发展需求的药包材标准迫在眉睫。相对而言,我国食品包装标准自2016年国家出台GB4806系列食品安全国家标准食品接触材料及制品产品标准以来,我国的食品包装标准体系在法规设置、管理机构、管理程序等实现了与国外发达国家同步,形成了比较完善的法规标准体系和高效清晰的管理程序。与食品包装管理相比,我国现行的药包材标准则缺少与源头控制、风险管理等相关的标准。因此,食品包装标准体系对我国药包材标准体系建立有着积极的借鉴意义。

1 国内外食品包装相关法规及标准体系概况

本文提到的食品包装是指直接接触食品的包装材料、容器等,包括食品包装用树脂、盛装食品的容器、餐饮具、密封垫片、涂层涂料等。

1.1美国食品包装法规及标准 美国联邦食品药品化妆品法(FFDCA)规定,食品添加剂管理的范围包含食品包装材料。用于制造、包装、运输或保存食品的材料成分的任何物质,直接或间接影响容器中包装食品的特性,则该物质作为间接食品添加剂受有关法规约束[5]。同时,通过公认安全的物质(generally recognized as safe,GRAS)、食品添加剂申请(food additive petitions,FAP)、食品接触物质通报(food contact notification,FCN)等程序增补、更新食品接触材料所用物质名单[6]。美国食品药品管理局(FDA)符合性政策指南的管理方式分为免于监督管理、食品添加剂申请、食品接触物质通报3种情况。其中,免于管理的该类物质,一般是指其迁移量低于安全限值且不会引起致畸、致癌、致突变等风险和环境污染,其安全限值不超过0.5 μg·kg-1,或人体每天通过饮食摄入该物质的量小于1.5 μg,允许摄入量(allowable daily intake,ADI)的1%。食品添加剂申请是指发生迁移风险且被认为有危害的物质,需要向FDA提交一系列的资料后,对该物质进行毒理学等评价、批准后方可使用。食品接触物质通报则是生产商向FDA提供相关资料,证明该物质在特定使用条件下不会影响食品安全,FDA在接到申请资料后的120 d内确定是否同意该物质的通报。与免于管理物质的名单不同的是,食品接触物质通报系统通报的物质仅适用于该物质的申请者,若其他生产商需要使用,则必须重新向FDA申请该物质的通报。且申报者需对该物质引起的食品安全负全部责任。

对列入联邦法规的物质,根据法规,任何人均可生产和使用。《联邦法规汇编》第21篇(21CFR)与食品包装有关的章节是:第174部分间接食品添加剂总则、第175部分黏合剂和涂料组分、第176部分纸和纸板组分、第177部分聚合物、第178 部分辅料、生产助剂和消毒剂、第181 部分过去批准的食品配料和第186 部分已确认为一般公认为安全的间接食品用物质均列出了许可使用的间接食品添加剂的名称、使用范围、纯度、最大残留量等。

1.2欧盟食品包装法规及标准 欧盟的食品接触材料法律法规体系包括框架法规、指令和决议。其中,框架法规(EC)No 1935/2004这一纲领性文件明确了食品包装材料安全通用要求。指令文件包括欧盟食品接触塑料法规(EU)No 10/2011、接触食品陶瓷制品的标准84/500/EEC 和接触食品的由再生纤维薄膜制成的材料和制品2007/42/EC等。决议文件包括食品用的纸和纸板的Res AP(2002)1、食品用的涂层Res AP(2004)1等。相关机构依据这些法规、指令和决议判断产品是否合格。欧盟采用授权物质清单的形式给出了允许在食品接触材料中使用的物质及限制条件,也要求在供应链上传递符合性声明文件[7]。当生产商使用不在清单中的单体的时候还需向主管部门申报,通过后方可使用。另外,在使用粘合剂、涂料、印刷油墨等这类目前欧盟法律法规内容清单中不包含的材料时,还需参照欧盟成员国的要求,并相互承认。食品接触材料在欧盟管理规定十分严格,对食品接触性材料允许使用物质名单、迁移量标准、成型品质量规格标准、检验和分析方法规定等多个方面做了具体要求。

欧盟也根据各成员国通报的情况动态更新和补充相应的法规、指令和决议。而且相关法律法规的数量和内容在不断增加和完善中。譬如根据欧盟食品和饲料类快速预警系统(RASFF)通报的情况,对食品接触材料中初级芳香胺限度的收紧。对食品接触塑料法规(EU)No 10/2011进行修订总迁移测试条件等。

欧盟对食品及食品接触材料质量安全监管时,采取风险管理、风险评估与风险交流的“风险分析”作为其基本模式,以此来指导各项法规及政策的制定和执行。在欧洲的监管体系中,风险评估独立于风险管理之外。欧洲食品安全局(EFSA)是独立的科学机构,负责食品及食品接触材料安全风险评估,为各成员国的决策等提供科学建议和技术依据。风险管理部门则根据风险评估结果进行管理。

1.3日本食品包装法规及标准 日本劳动厚生省将食品容器、包装材料与食品添加剂分开管理。日本食品卫生法规定,禁止生产、销售、使用可能含有有害人体健康物质的食品容器、包装材料[8]。日本劳动厚生省可以根据需要制定食品容器、包装材料的标准与卫生要求。其标准分为3类:一般标准、类别标准和专门用途标准。而且日本的标准体系具有数值严格、数量庞大、范围广泛、更新快速的特点。其中,《食品、添加剂等的规格标准》中收录了可用的物质清单。对于未明确规定的物质,其含量在0.01 μg·kg-1以下且不会发生迁移的材料和间接接触食品的材料等则可以使用。

日本管理模式在一定程度上也参考美国、欧盟,但也存在区别,它是政府部门制定管理性法律法规,行业协会制定自主标准,行业普遍遵守,主要以行业管理为主[9]。行业协会标准则作为《食品卫生法》的补充,且在行业内形成统一的规定,达成一致的共识。且有些行业协会标准均已被列为官方法规。

1.4我国食品包装法规及标准 我国对食品包装法规的管理,以2009年发布的食品安全法为分水岭,在此之前,原国家卫生部、工业和信息化部、国家质量监督检验检疫总局、国家标准化管理委员会等多部门均可以制定食品包装标准,食品安全法出台后,2013年起国家卫生健康委员会牵头国家六部委整合食品包装标准,涉及安全的按食品安全标准管理,现行的2015版《中华人民共和国食品安全法》第二十六条将直接接触食品的包装材料标准列为食品安全标准的范畴,并由国务院卫生行政部门组织制定、公布,国务院标准化行政部门提供国家标准编号[10]。食品安全法第二十五条规定:食品安全标准是强制执行的标准。除食品安全标准外,不得制定其他食品强制标准[10]。

中国食品包装安全标准的体系是由基础标准(含食品包装添加剂、原材料使用标准,迁移体系标准)、品种大类标准,方法标准和管理标准(食品包装材料生产体系规范)组成。其中,最为基础的通用性标准为GB9685-2016《食品容器、包装材料用添加剂使用标准》[11];品种大类标准为GB4806系列国家标准;其项目指标对应的方法标准为GB31604系列标准。作为安全性标准,还是以污染物为监管中心,以风险评估为抓手,优化标准体系的建设。

2016年卫生部开始陆续发布GB4806系列食品接触材料及制品食品安全国家标准及其配套检测方法GB31604系列标准:如GB4806.7-2016《食品安全国家标准食品接触用塑料材料及制品》[12]、GB31604.1-2015《食品安全国家标准食品接触材料及制品迁移试验通则》[13]等。GB31604系列标准还会随着产业的不断发展陆续出台,增加具体试验方法标准,如2022年新发布的GB31604.53-2022,将食品接触材料及制品中的5-亚乙基-2-降冰片烯迁移量的测定[14]增加到系列方法标准中。此外GB9685-2016《食品容器、包装材料用添加剂使用标准》作为一份非常重要的基础标准,该标准不断在增补。所有食品安全国家标准产品标准对产品所用添加剂都有“应符合GB9685-2016的规定”的要求。目前食品安全国家标准食品接触材料及制品GB4806系列标准已涵盖搪瓷、陶瓷、玻璃、塑料树脂、塑料制品、纸、金属、涂层涂料、橡胶及竹木制品10大类材质产品以及特别关注产品奶嘴制品。

现行的食品安全国家标准产品GB4806标准体系主要参考了美国联邦食品法典第21卷,FDA食品接触物质申报化学指南,欧盟食品接触材料及制品法规(EC10/2011)等法规内容,使用了总迁移量、特定迁移量的概念,沿用了部分旧食品包装卫生标准的指标如高锰酸钾消耗量、重金属(以铅计)等,这些沿用的指标主要是参照日本厚生省的食品容器包装材料相关法规的规定制定的;而GB31604检测方法标准,则是根据产品标准需要,由各省市检测院所、科研机构承接起草完成。

除国家卫生健康委员会发布的GB4806强制性食品安全标准外,食品包装还存在由国家标准化管理委员会、国家市场监督管理总局发布的推荐性标准如GB/T 18454-2019液体食品无菌包装用复合袋等,这些标准除了化学指标要符合相关GB4806要求外,主要增加了物理测试项目如水蒸气透过量、氧气透过量、拉伸强度等。

2 国内外食品包装标准构建体系对药包材标准制定的启示

2.1加强源头控制,完善对药包材添加剂和原材料的管理 美国的21CFR174-186、欧盟的(EU)No 10/2011、AP(2004)1等相关标准和我国GB9685都制订了食品包装材料添加剂正面清单,将各类食包产品允许使用的添加剂以及最大使用量或残留量、食品包装可用原材料树脂类型如聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯及其单体最大残留量、迁移量等都做了明确规定。目前GB 9685已收载各类添加剂近1400种。在我国所有涉及添加剂的食品包装产品标准都会有“添加剂应符合GB9685及相关公告的规定”的条款,这从源头上将食品包装的原材料和安全隐患最大来源添加剂进行了防范性控制。

我国现有的药包材标准中,则未对添加剂、原材料做明确的规定。目前主要参照国家药品监督管理局药品审评中心相继发布的《药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》[15]、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》[16]、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》[17]等相关指导原则,通过对药包材采用适宜溶剂提取进行配方筛查、再按照药品稳定性试验条件进行长期放置,测试各阶段药品中药包材添加剂等物质的迁移量。相关的限量要求则根据包装的安全性要求计算出的分析评价阈值(AET)进行评估。这种评估方式,一方面可能会产生因试验方案、测试手段不同,而导致药包材中提取物品种个数、迁出量大小各检测机构对同一产品的评价报告结论不尽相同的结果;另一方面对那些非有意添加、可能是原材料自身引入或生产过程中产生的有害物质则由于缺少统一的控制范围和标准,可能导致某些风险隐患不能被有效提前被识别出进行预防。

因此,未来药包材标准可以参考食品包装管理办法,在药包材管理中增加塑料、橡胶弹性体、涂层、涂料、油墨、粘合剂等材料及其制品正面清单或对有充足毒理性数据,对人体健康有较大危害的物质建立负面清单,加强对药包材添加剂和原材料安全质量要求,规范药包材生产企业的投料生产,从而在源头上对药包材可能迁移出的物质进行总量限制。

2.2加强标准的可操作性,提高药包材风险识别与评估能力 食品药品包装的生产过程并非一站式的,从化学物质(如添加剂)、中间材料(如树脂、色母、油墨、粘合剂等),再到终产品等多个环节分阶段生产的产品,各环节各阶段均涉及安全风险的控制。再具体的产品标准也不可能将所有的有害物质控制指标列全,因此食品药品包装安全标准的本质是一种风险管理措施。

为了强调食品包装标准从体系上、理念上树立风险意识,引导生产和使用食品包装的企业,合理规范选材和应用,食品包装国家标准制定了GB4806.1-2016《食品安全国家标准 食品接触材料及制品通用安全要求》[18]这一总纲式标准。在此标准中对各类食品接触材料及制品的基本要求、限量要求、符合性原则、检验方法、可追溯性等都做出了明确规定,强调了对食品包装全生命周期过程管理。

对有害物质的风险识别和评估需要相应的检测能力做保障。前文提到的为配合药包材与制剂的关联评审的需要而发布的各类药包材与药品相容性指导原则,其具体做法与食品包装强制性标准比较类似,都是根据包装所包产品特点,选择合适的溶剂、时间、温度进行提取测试其中有害物质迁出量,然而指导原则中并没有明确的检测方法;而食品包装强制性标准所设指标不但有总迁移量、高锰酸钾消耗量、重金属等这类总量控制指标,也有特定物质如原材料单体、添加剂迁移量控制指标,并都配有指定的检测方法,这使得检测结果具有重现性、可比性,既让企业对自己的产品安全性有明确的认知,也在较大程度上避免了政府执法上的纠纷。

未来药包材标准可增加更有针对性的、可操作性强的检测方法,从而提高药包风险识别与评估能力,减少和避免因检测方法原因而导致企业对药包的风险识别预判不准,在使用过程中出现安全问题。

此外,对药包材进行风险评估仅依靠企业单方面实施还远远不够。可借鉴食品包装安全风险评估机制,设立相关例会制度,邀请相关专家、企业代表和公众等各方交流沟通,了解公众需求,并及时公布相关风险评估工作。这样不但可以提高评估的透明度,也可增强百姓对医药安全的信心。

3 总结

药包材是药品生产过程中的重要“配角”,其标准高低影响着药品的安全性和质量可靠性[3]。标准引领行业的发展[19]。随着医药产业的高速发展,完善我国药包材标准体系构建和合理科学制订标准任务重,时间紧。汲取国内外食品包装安全标准体系中的优点,积极开展药品包装材料的风险评估,通过对包装材料的危害识别、危害特征描述、暴露评估、风险特征描述,建立完善的监测体系和暴露量评估体系。对标国际先进经验方式和管理理念,协同国际标准,加快建立从源头控制到生命周期全过程的管理和风险评估的药包材标准体系,保障药品安全性和有效性,满足新形势下行业发展和监管的要求,促进药包材的技术创新和产业高质量发展,为健康中国助力。