《胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识》解读*

周红,黄潇,张鹏,刘丽,陈荷芬,宫竹君,4,韩勇

(1.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部,武汉 430022;2.湖北省重大疾病精准用药临床医学研究中心,武汉 430022;3.华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科,武汉 430022;4.重庆医科大学药学院,重庆 400016)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一类由 KIT、血小板衍生生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因突变引起的胃肠道间叶组织的实体肿瘤[1]。外科手术联合靶向药物(尤其是伊马替尼)的综合治疗模式可显著改善患者预后[2]。然而,靶向药物以固定剂量给药,由于患者个体差异大,常常导致部分患者治疗效果不佳,出现疾病进展或耐药,而部分患者发生严重不良反应。近年来研究表明,GIST 靶向治疗药物的血药浓度与临床疗效和/或不良反应显著相关,提示可通过治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)指导个体化用药[3]。尽管TDM已成为抗感染、神经精神疾病和器官移植等领域个体化治疗的重要工具,但其在肿瘤领域尚未得到广泛接受。

中国药学会医院药学专委会和中国药理学会治疗药物监测研究专委会于2020年7月启动《胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识》编写工作,历经1年,于2021年8月在线发表[4]。该共识发表1个月后,国际治疗药物监测与毒理学会(IATDMCT)制定的《肿瘤治疗药物监测:IATDMCT的伊马替尼治疗的共识指南》在国际期发表[5]。两部共识的发表标志着GIST靶向药物尤其是伊马替尼的TDM临床应用进入新阶段。该共识对GIST靶向药物(主要以伊马替尼和舒尼替尼为代表)TDM的必要性、目标人群、技术方法、结果解读以及个体化剂量调整五个方面进行具体分析并给出推荐意见。本文结合国内外最新研究进展对共识内容进行具体论证分析,以加深临床医生、药师、患者等对GIST靶向药物TDM的认识和理解,推动GIST靶向药物的个体化治疗。

1 GIST靶向药物治疗药物监测的必要性

GIST靶向药物TDM的必要性应对基于TDM调整剂量与固定剂量给药的研究进行有效性、安全性和经济性的系统评价。然而,GIST患者靶向药物的TDM主要以观察性研究或横断面研究为主,缺乏随机对照研究,难以直接明确基于TDM进行剂量调整的必要性。一项舒尼替尼药动学/药效学(PK/PD)Meta分析显示:舒尼替尼及其活性代谢物SU12662的总暴露量与GIST患者进展时间(time to progression,TTP)和总生存(overall survival,OS)显著相关[6]。在经济学研究方面,仅有一篇来自荷兰的研究报道GIST患者基于TDM剂量调整的经济学价值[7]。该研究结果表明伊马替尼一线治疗的转移性/不可切除GIST患者,每个质量调整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)平均增量成本-效用比(ICUR)为5.9万欧元;当支付意愿为7.2万欧元/QALY,TDM显示出100%的成本效益,提示基于TDM优化伊马替尼剂量在荷兰是一种具有成本效益的干预措施。然而,由于不同国家成本效益阈值存在差异,经济学评价结果可能并非如此。当前,尚无GIST 靶向药物TDM的中国经济学研究数据,因此,很难从经济学角度评价TDM实施的必要性。鉴于上述原因,共识中GIST靶向药物TDM的必要性主要从TDM开展的指征进行阐述,如药效学与药动学存在相关性、药动学个体差异大等。

2 GIST靶向药物治疗药物监测的目标人群

不可切除或转移性GIST患者稳态谷浓度(Css)与TTP显著相关[8];晚期GIST患者伊马替尼Css维持在阈值以上,无进展生存期(progression-free survival,PFS)显著延长[9];舒尼替尼暴露量增加,GIST患者TTP和OS延长,肿瘤应答率增高。同时,GIST患者伊马替尼、舒尼替尼血药浓度与不良反应的发生密切相关[6,10-12]。因此,共识推荐伊马替尼和舒尼替尼TDM主要用于晚期治疗期间肿瘤进展及不良反应严重的GIST患者,以保证临床治疗的有效性和安全性。

伊马替尼和舒尼替尼及其代谢物的暴露量或血药浓度主要受CYP3A4酶活性的影响[13]。另外,二者主要从肝脏排泄,肝功能异常可能会影响其体内清除,需要密切关注。也有证据表明,服药依从性是引起伊马替尼浓度变异的重要原因[14]。因此,共识建议伊马替尼和舒尼替尼TDM用于治疗期间合并使用影响CYP3A4酶活性的药物、伴有肝肾功能异常、服药依从性差的GIST患者。

伊马替尼片剂在pH值5.5或pH值更低的环境中能快速溶解,胃部分或全部切除导致胃酸分泌减少,胃pH值升高,伊马替尼吸收减少,进而导致Css显著降低[13,15-16]。而舒尼替尼及其代谢物的暴露水平仅在同时行胃切除术和小肠切除术者中显著降低[17]。尽管手术方式对GIST靶向药物血药浓度影响的研究有限,共识仍建议胃切除的GIST患者开展伊马替尼TDM;同时行胃切除和小肠切除的GIST患者开展舒尼替尼TDM,以提示临床在排除其他因素仍无法解释的某些血药浓度异常的患者应考虑手术方式的影响。

3 GIST靶向药物的有效浓度

伊马替尼Ⅱ期临床研究(B2222)亚组结果显示,当服用伊马替尼第29天Css<1 110 ng·mL-1时,在不可切除或转移性GIST患者中其中位TTP显著缩短,在KIT外显子11突变的患者中其客观缓解率显著降低[8]。有研究表明伊马替尼暴露量在治疗的前3个月下降了约30%,提示在随访期仍使用1个月时确定的浓度阈值可能不合理,原因在于受代谢酶和转运体基因多态性、药物-药物相互作用、药物-食物相互作用等的影响导致伊马替尼药动学个体间和个体内存在较大差异[13]。随后,一项真实世界研究发现晚期GIST患者服药3个月后以伊马替尼1100 ng·mL-1为阈值不适宜预测临床结局,而Css阈值为760 ng·mL-1时,胃和小肠GIST的PFS显著延长[9]。该研究入组的患者首次TDM的中位时间为15.2个月,这会导致PFS比文献报道的长,所以该研究不能代表典型的GIST人群。一项日本最新研究显示,不可切除或复发的GIST患者伊马替尼血药浓度阈值为917 ng·mL-1,浓度高于阈值的患者PFS更长(3.05年vs.5.90年,P=0.010)[18]。尽管以上研究明确了晚期GIST患者伊马替尼有效血药浓度阈值,但未达成一致意见;另外,考虑到现有研究样本量有限、种族差异等原因,这些阈值是否适用于中国GIST患者需进一步验证。同时,未来还应开展相关研究明确伊马替尼Css有效浓度范围上限及其在辅助治疗患者中的治疗窗。

舒尼替尼主要用于晚期肾癌和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者,采用50 mg·d-1服药4周停药2周(4/2方案)和37.5 mg·d-1连续服药两种方案。由于舒尼替尼是GIST的二线治疗药物,服用患者相对较少,缺乏大样本的GIST舒尼替尼血药浓度与临床结局的相关性研究。在肾癌和GIST患者的联合研究中,以4/2方案给药时,血浆舒尼替尼及其代谢物的总Css≥100 ng·mL-1呈现剂量限制性毒性,总Css维持在50～100 ng·mL-1时疗效最佳[19]。中国GIST患者优先推荐舒尼替尼37.5 mg·d-1连续给药的方案[20],但GIST患者舒尼替尼采用该方案的浓度阈值目前尚未明确。尽管有研究者认为舒尼替尼Css与剂量呈线性关系,且其暴露水平与临床结局显著相关,可通过外推获得GIST患者37.5 mg·d-1连续服药时的浓度范围,但笔者认为此法缺乏科学性。从上述内容可见,目前GIST患者舒尼替尼的有效浓度范围尚未建立,共识也未对此内容形成推荐意见。

4 GIST靶向药物治疗药物监测的要点

4.1监测指标 药物在体内活性形式的暴露量又称浓度-时间曲线下面积(area under the concentration versus time curve,AUC)与临床疗效最为相关。伊马替尼主要代谢物CGP74588 在体外与母药具有相似的效能,其在血浆中的AUC约为伊马替尼的10%[13],但目前尚无研究表明该代谢物浓度与临床疗效相关。因此,伊马替尼只需检测母药在体内的暴露量即可。然而,AUC的监测需密集采样(通常8～12个浓度点),存在临床操作困难、监测耗时长、患者依从性差、检测费用昂贵等问题,常常采用有限采样策略(limited sampling strategies,LSS)进行TDM。例如,药物某一时间点的浓度值与AUC值高度相关,可采用这一点的浓度代替AUC;当单个浓度值与AUC相关性差,则需要采用2～4个浓度点建立LSS公式进行AUC推算。B2222亚组研究显示,伊马替尼血浆AUC与峰浓度(Cmax)和谷浓度(Cmin)密切相关,且GIST患者伊马替尼Css与临床结局相关[8],提示Css可作为伊马替尼TDM的监测指标。尽管有研究显示,GIST患者水肿、呕吐和疲劳等不良反应与伊马替尼Css和Cmax均显著相关[10-11],但由于Cmax变异较大,因此推荐伊马替尼达稳态后进行血浆Cmin监测。

药物在体内以游离型发挥作用,因此,游离药物浓度的监测可能更好地反映临床疗效。PK/PD研究显示,GIST患者连续服用伊马替尼30 d后游离AUC(fAUC)与中性粒细胞的减少显著相关[21]。另有研究表明,伊马替尼总AUC和fAUC均与GIST患者多种不良反应显著相关;伊马替尼fAUC越高,其临床疗效越好,尤其在野生型和KIT外显子9突变的GIST患者中相关性最强[22]。伊马替尼游离谷浓度(fCmin)也与临床疗效相关,且以fCmin20 ng·mL-1为截断值时预测效果最佳[23]。尽管已有研究表明血浆游离伊马替尼监测具有一定的临床意义,但由于研究有限且游离药物浓度测定对方法要求更高,因此,共识推荐有条件者可选择监测血浆游离伊马替尼浓度。

舒尼替尼经CYP3A4代谢为活性代谢物N-去乙基-舒尼替尼,该代谢物占总的暴露量的23%～37%[19]。研究表明,GIST患者舒尼替尼+SU12662的稳态0～24 h AUC(AUC0-24h)与TTP和OS显著相关,并与疾病稳定的概率有关;服药28 d后累积AUC与一个治疗周期中性粒细胞计数呈负相关[6]。GIST患者服药28 d后舒尼替尼+SU12662的总Cmin与其AUC0-24h和Cmax密切相关[24],提示稳态时可用总Cmin或Cmax代替AUC0-24h作为监测指标。因此,共识推荐舒尼替尼+SU12662的总Css作为AUC的替代指标用于指导GIST患者个体化用药。

4.2监测时机 多剂量给药时,TDM的采样时机常常是在服药达稳态后,以考察药动学指标(Cmin/Cmax/AUC)与目标范围的符合程度。慢性粒细胞白血病患者伊马替尼I期临床研究首次明确服用伊马替尼连续28 d后达稳态[25],后续GIST研究均采用此时间作为伊马替尼达稳态时间。研究也已证实伊马替尼连续服药28 d后的Css与临床疗效显著相关[8]。因此,推荐伊马替尼连续服药28 d后开始首次血药浓度监测,在服药前采集血样监测Cmin。一项日本的舒尼替尼Ⅰ/Ⅱ期研究显示GIST患者伊马替尼治疗失败后采用舒尼替尼4/2方案给药,舒尼替尼及其代谢物SU12662的Cmin分别在给药7～14 d和14～21 d达稳态[24]。同时,舒尼替尼和SU12662第28天的总Css与AUC0-24h显著相关。因此,为兼顾舒尼替尼和SU12662达稳态时间和监测指标最佳的临床指导意义,建议可在连续服用相同剂量的舒尼替尼28 d后开始首次监测,若患者需要提前监测,可在连续服药14 d后。基于TDM结果进行剂量调整后,需在服用调整的剂量达稳态后再次进行TDM,以进一步评价治疗效果。

4.3监测方法 据目前的文献报道,国内外伊马替尼TDM主要采用色谱法进行,其中以液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法最为常用[26-27]。LC-MS/MS法是TDM的金标准,具有灵敏度高、特异性好等优点。鉴于此,推荐LC-MS/MS法作为开展伊马替尼、舒尼替尼TDM的首选方法,在不具备此法的情况下,也可采用高效液相色谱(HPLC)法进行监测。随着分析技术的快速发展,已有很多研究报道同时检测多种酪氨酸激酶抑制剂[28-29],推动靶向药物进入高通量检测时代。除色谱法外,拉曼光谱检测[30]和即时检验(point-of-care testing,POCT)也成为未来发展的重要方向[31]。随着微量采样技术的进步,干血斑法(dried blood spot,DBS)也逐渐用于伊马替尼血药浓度测定研究[32],但目前尚未应用于临床。

5 GIST靶向药物血药浓度的影响因素

GIST靶向药物血药浓度受多种因素影响,如药物剂量、患者因素、病理生理因素及遗传因素等。研究发现服用伊马替尼400,600,800 mg·d-1血药浓度具有显著性差异,呈剂量依赖性增高[15]。YOO等[15]单因素分析显示,伊马替尼Css与年龄、血红蛋白含量、白蛋白含量、肌酐清除率等相关,其中白蛋白含量、肌酐清除率是独立协变量。除此之外,服药时间也是影响伊马替尼Css的一个因素。WU等[33]首次报道了长期随访的中高危GIST患者中伊马替尼Css随时间的变化,在前3个月最高,随后下降,长期服用的Css相对稳定,这与不同时期临床特征的变化有关。

伊马替尼主要在肝脏经SLC22A1和CYP3A5代谢,少部分经CYP1A2,CYP2D6,CYP2C9 和CYP2C19代谢;同时,伊马替尼是外排转运体A BCG2和A BCB1的底物[13]。基因多态性导致这些基因编码蛋白的活性发生变化将影响伊马替尼的血药浓度,也是导致伊马替尼药动学个体差异大的主要原因。早期国内研究发现,CYP2C19 rs28399505 (T>C),CYP3A4 rs2242480 (G>A),SLC22A1 rs755828176 (G>A)单核苷酸多态性与伊马替尼血药浓度相关,两项中国的研究发现NR1I2 rs3814055 (C>T)与血药浓度相关[34]。一项日本的研究显示,伊马替尼Css与 ABCB1 1236C>T,ABCB1 IVS13+ 81C>T,SLCO1B3 334T>G,SLCO1A2 361 G>A和SLCO1A2-1032G>A显著相关,多元回归分析表明,SLCO1B3 334T>G和SLCO1A2-1032G>A对浓度的个体变异有显著贡献[35]。最新研究表明,CYP2D6表型和CYP2C8*3基因型与非伊马替尼/伊马替尼代谢比相关,经药物相互作用调整后,CYP2D6活性评分也可预测伊马替尼Css[36]。

6 GIST靶向药物的个体化给药

GIST靶向药物的选择和初始给药剂量需基于基因检测确定。例如,对于复发转移/不可切除的GIST患者,推荐伊马替尼400 mg·d-1进行一线治疗[1];KIT基因第9号外显子突变的晚期GIST患者推荐大剂量(600～800 mg·d-1)伊马替尼治疗[37];复发转移/不可切除的GIST患者PDGFRA第18号外显子突变可选择阿伐替尼300 mg·d-1进行治疗[38]。伊马替尼和舒尼替尼初始给药后可通过监测Css指导剂量调整,在充分评估临床疗效的前提下,TDM结果可作为GIST患者靶向治疗药物剂量调整的重要参考依据之一。

基于药动学原理设计给药方案或基于模型引导精准用药是助力TDM结果临床应用的有效手段[39]。伊马替尼TDM研究显示,采用考虑药动学参数之间相关性的贝叶斯最大后验法(maximum a posteriori,MAP)、经典贝叶斯MAP、基于消除常数的线性外推等方法可用于预测Cmin[40]。如条件允许,对药动学特征符合已报道的群体模型的GIST患者,可通过已建立的模型,采用贝叶斯MAP预测Css;对达稳态后处于消除相的伊马替尼和舒尼替尼的随机浓度可采用基于消除常数的线性外推法进行估算[41]。尽管如此,目前经验证的可靠的模型较少,加之模型引导的精准用药专业性强,导致其在临床的推广应用仍然有一定的困难,这也是未来需要继续努力的一个重要方向。

7 总结与展望

靶向药物在GIST治疗中发挥重要的作用,但通常按固定剂量给药,导致个体药动学变异较大,从而导致个体暴露的显著差异。TDM在肿瘤领域的应用尚未被广泛接受,主要原因在于有效浓度范围的研究有限,常规实验室检测方法可及性差以及肿瘤科医生对TDM认知不够等。共识以GIST的靶向治疗药物伊马替尼和舒尼替尼为切入点展开,通过国内外文献的梳理明确了TDM的必要性、技术方法及结果解读等内容,最终形成专家推荐意见,可以说是靶向药物TDM的一个突破,具有十分重要的临床意义和行业引领价值。但是,GIST靶向药物TDM中尚存一些需要解决的问题,如目标治疗范围、TDM实施的经济学以及个体化给药策略等,这也是未来开展相关研究的方向。近年来,多种靶向药物先后获批上市用于GIST治疗,除共识关注的伊马替尼和舒尼替尼外,三线治疗药物瑞戈非尼的TDM也逐渐被报道。瑞派替尼和阿伐替尼两个GIST治疗新药是否需要开展TDM也值得进一步研究。由于目前GIST的靶向治疗药物TDM的研究有限和编写组专家的局限性,共识可能存在一些不足之处。为了获得更多GIST靶向药物TDM的循证证据,笔者一直在开展相关研究,期望未来可解释此版共识未能回答的问题,也期望国内外有更多的研究成果为共识更新奠定基础。