IgG4相关性疾病:警钟需长鸣

胡豪综述 何妙侠审校

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是与免疫功能异常相关的系统性疾病[1],近年来发病率明显上升。由于IgG4-RD累及脏器众多,涉及范围之广,临床表现多样,给诊断和鉴别诊断带来诸多困难[2]。IgG4-RD常表现为多器官受累并形成肿块,大多被怀疑为恶性肿瘤,首诊科室分布广泛,加之不同专业临床医生对该病的认识参差不齐,导致患者反复周转于不同科室而影响最终诊断。实质上,IgG4-RD在一定意义上是一种自身免疫性疾病,总体对类固醇激素治疗反应敏感,尤其在疾病早期得到治疗可取得良好效果[3]。因此,提高对IgG4-RD的认识,尽量做到早诊断、早治疗具有重要的意义。只有深刻认识和掌握IgG4-RD的各系统发病特征,提高对该病的诊断敏感性,才能避免误诊和漏诊,使患者早期得到正确诊断和及时治疗,减少并发症的发生。为此,本文针对IgG4-RD所累及常见部位病变特点及相关诊断与鉴别诊断问题做一综述,以期帮助临床病理医生全面熟悉和掌握IgG4-RD的特点,减少不应有的误诊与漏诊。

1 警钟长鸣:IgG4-RD无处不在

IgG4-RD属于系统性疾病,常累及全身多个部位,涉及范围较广,但在早期常局限于某一部位,临床症状因累及部位不同而表现多样,给诊断和鉴别诊断带来诸多困难[2]。分析IgG4-RD累及部位的特点,主要可分为头颈部、胸部和腹部病变。

1.1 IgG4相关性头颈部病变 头颈部IgG4-RD最常累及腺体,包括泪腺和唾液腺等[4-6],常累及一组腺体如2 个泪腺或2 个颌下腺等,以腮腺多见,多为双侧,可不对称,表现为腺体肿胀和功能障碍,如眼干、口干等症状[7]。以往诊断的Mikulicz病多发生在腮腺,表现为慢性腮腺炎或肿块,常伴发周围淋巴结肿大,可能与IgG4-RD有关[5-6],易误诊为恶性肿瘤。IgG4相关性眼病主要累及眼睑、泪腺及眼部周围组织等[4],可以眼部肿胀和眼球突出等就诊。常表现为双侧泪腺弥漫、对称性肿大,或眼眶内发现软组织肿块,眶下神经或眼外肌可增粗等,其中双侧泪腺肿大合并眶下神经增粗时具有诊断价值。

部分头颈部IgG4-RD表现为鼻腔鼻窦炎,影像学示鼻腔鼻窦腔隙软组织影,易误诊为恶性肿瘤,也可同时合并双侧泪腺肿大和眼外肌增粗[7],或累及周围神经包括三叉神经、眶下神经、额神经和视神经等,其中以三叉神经分支和眶下神经等神经外膜受累多见,需与恶性肿瘤嗜神经生长、浸润破坏神经纤维伴骨质破坏等进行鉴别[8]。

大约70%的IgG4-RD可合并淋巴结病,以头颈部淋巴结如耳后淋巴结等最易受累,可与腮腺病变相延续而表现为颈部多发淋巴结肿大。影像学上肿大淋巴结密度及信号均匀,部分伴轻度强化[5,7]。

IgG4-RD脑膜病变以局部或弥漫性硬脑脊膜增厚为特征[9]。常见头痛和脑神经功能障碍,多为脑膜增厚处压迫邻近神经或血管所致。影像学表现为硬脑膜局限性或弥漫肥厚,也可形成结节或肿块造成压迫。硬脊膜病变多发生在颈椎和胸椎,以局部疼痛和脊髓受压为主,报道较脑膜病变少。脑脊液中不同程度的淋巴细胞增多具有一定鉴别诊断意义。脑脊液中IgG4水平可在病变活动期升高,治疗后常恢复正常,也可用于动态检测治疗效果。三叉神经和视神经分支容易在IgG4相关性眼病或唾液腺疾病时受累,其中眼部病变更易引起神经损伤[9-10]。

IgG4 相关性垂体病变是一种复杂的脑垂体慢性炎性反应[11],以累及垂体前、后叶及垂体柄为主。临床表现为头痛、视野缺损和视力下降等,伴或不伴垂体功能低下。病理形态可表现为自身免疫性肉芽肿性、黄瘤性或坏死性垂体炎等。

IgG4 相关性甲状腺病变包括部分IgG4相关性Riedel甲状腺炎、桥本甲状腺炎及IgG4相关性Graves病等[12]。Riedel甲状腺炎常伴有甲状腺功能减退,表现为甲状腺外纤维化、闭塞性静脉炎和浆细胞浸润,伴甲状腺功能减退者主要采用糖皮质激素联合左旋甲状腺素治疗。桥本甲状腺炎存在自身免疫抗体,主要是甲状腺滤泡上皮嗜酸性变伴间质淋巴细胞浸润,可补充左旋甲状腺素以维持甲状腺功能[7]。鉴别二者的关键是明确病变有无纤维化。部分Graves病患者常伴有血清IgG4水平升高,但多数无IgG4-RD形态学证据,对抗甲状腺药物治疗敏感,无需使用糖皮质激素[12]。

1.2 IgG4相关性胸部病变 IgG4相关性血管炎常侵犯主动脉及其一级分支,如冠状动脉、颈动脉及肺、脾、肠系膜和髂动脉等,易合并动脉瘤和动脉重度狭窄[13]。临床表现因受累血管部位不同而不同,90%以上患者表现为弥漫性血管壁增厚,部分出现狭窄或动脉瘤形成,少数可累及心包。最危险的并发症是动脉瘤的形成和破裂。类固醇激素能有效改善血管壁炎性反应,但易导致动脉壁损伤[8],如出现血管腔增大或动脉瘤形成则激素治疗易导致动脉壁破裂风险[13]。病理表现为血管壁从外膜到脂肪组织的严重纤维化,血管外膜及神经束周围大量淋巴浆细胞浸润和淋巴滤泡形成,常见席纹状纤维化、嗜酸性粒细胞浸润和闭塞性静脉炎等。

IgG4相关性肺疾病患者可表现为咳嗽、咯痰、气促等呼吸道相关症状[14]。影像学可表现为孤立性结节状肿块或圆形磨玻璃影,或蜂窝状支气管扩张、支气管血管束以及小叶间隔增宽等[15]。少量表现为胸椎旁带状软组织肿块,多位于右侧第8～11胸椎间,且不包绕主动脉。肺部病变的病理特征是浆细胞浸润较少,席纹状纤维化和闭塞性静脉炎也不多见,部分病变还可合并肺癌,给诊断和鉴别诊断带来困难。肺部病变可合并肺外多器官受累,以肺门淋巴结受累多见,应引起警惕。临床上对肺部占位或肺炎患者可常规筛查血清IgG4水平,避免手术、抗结核、抗真菌等过度治疗或误诊为恶性肿瘤[14-15]。

1.3 IgG4相关性腹部病变 IgG4相关性腹部病变累及范围较广泛,包括IgG4相关性胰腺炎、硬化性胆管炎、肾脏病变、消化道以及特征性腹膜后纤维化等。

IgG4相关性胰腺炎,又称Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP),常表现为无痛性梗阻性黄疸,或胰腺肿块等,与胰腺癌表现相似,实验室检查对区分二者无明显价值[16]。影像学表现为弥漫性胰腺肿大,常可累及2/3以上胰腺组织。病理形态表现为胰周组织纤维化、部分胰腺内外呈闭塞性静脉炎、大量浆细胞和淋巴细胞浸润等[3]。大部分患者合并糖尿病,可出现在AIP发生之前、同时或在糖皮质激素治疗之后,甚至有些Ⅰ型AIP患者仅有糖尿病,激素治疗后血糖水平可恢复正常。因此,当胰腺占位继发糖尿病或既往糖尿病加重时应警惕IgG4相关性胰腺炎[8]。

IgG4相关性硬化性胆管炎常与自身免疫性胰腺炎相伴[17]。临床上以梗阻性黄疸为最主要表现,常被疑为肝胆胰系统肿瘤等。需与胆管癌、原发性硬化性胆管炎等鉴别。影像学以胆管壁增厚和管腔狭窄为主,常累及肝内胆管,以及肝外胆管的胰外部分[8,17]。内镜下胆管活检能获取的病变组织往往较少,且多数患者并非同时出现其他器官受累,给病理诊断带来困难[3,17]。胆管成像显示弥漫性或节段性肝内外胆管狭窄和管壁增厚。

IgG4相关性肾病临床表现缺乏特异性,大部分呈慢性进展性肾功能损伤、肾病综合征、水肿和肾功能异常,主要特征为慢性进行性炎性反应伴纤维化和硬化[18], 包括肾小管间质性肾炎和膜性肾病等,部分包括腹膜后纤维化肾后梗阻、肾脏炎性假瘤、慢性硬化性肾盂炎和肾动脉炎等。大部分患者有肾小球基底膜局灶或弥漫性免疫复合物沉积,可能与慢性肾小球肾炎有关。患者血清IgG、IgE、γ球蛋白、红细胞沉降率水平可明显升高,血清补体C、补体C4或两者均低于参考值下限[18]。影像学表现为单侧或双侧肾盂壁增厚;增强CT中可见两侧肾皮质低密度斑片状区域。MR表现为双侧肾实质多发T2低信号影,需要与肾梗死、肾脓肿和恶性肿瘤等进行鉴别。病理特征为肾皮质及血管周淋巴、浆细胞浸润。梅奥诊所描述的3种病理形态模式包括急性期累及小灶肾间质纤维化、慢性期累及大片肾间质纤维化、晚期常广泛肾纤维化[19]。

IgG4-RD可累及整个消化道任何部位,病程较长,误诊率较高[20]。食管病变可表现为吞咽受阻、胸骨后疼痛等症状,与反流性食管炎相似。内镜下可有食管黏膜粗糙、溃疡、结节及肿物等。影像学显示食管黏膜粗糙不平,或管腔狭窄,且狭窄段以上食管扩张易误诊为贲门失弛症[2]。胃十二指肠病变常表现为上腹疼痛[21],可伴非特异症状如食欲不振、恶心、呕吐、黑便等,内镜下表现以胃十二指肠溃疡为主,溃疡呈隆起性,界限清楚,周边黏膜轻度肿胀,底部质硬,易致胃蠕动受限或梗阻。IgG4-RD很少单独累及肠管,当腹膜后纤维化导致腹膜增厚、包裹形成所谓“腹茧”症时可累及小肠系膜根部,致小肠袢聚集引起小肠梗阻反复发作[22]。也可累及回盲部、升结肠、乙状结肠等,导致肠壁增厚、肠腔狭窄或形成不规则肿块或硬化结节[20-21],进而出现肠梗阻等,易误诊为结肠癌等。

IgG4相关性腹膜后纤维化是一种特征性IgG4 相关性腹部病变[22],患者常以背部、两侧肋部疼痛、怀疑腹膜后恶性肿瘤而就诊,或表现为弥漫性腹痛、体质量下降、γ-球蛋白升高等[1-3]。影像学常显示腹膜后软组织肿块伴纤维化,可包绕主动脉、髂动脉及邻近组织而造成下肢浮肿;包绕输尿管及其周围造成输尿管梗阻导致肾功能损伤;或使腹膜后空腔脏器受压而发生梗阻。同时,特发性腹膜后纤维化常合并实质器官受累易误诊为恶性肿瘤,如胰腺弥漫性肿大呈不均匀渐进性强化[16],肾脏肿大伴肾盂壁弥漫性增厚,管腔器官如胆管壁、胆囊壁弥漫性增厚等[17,18]。如腹膜后纤维化常在上段腹主动脉周围或前外侧包绕,也可累及下段腹主动脉及髂动脉[22]。病理形态以纤维组织显著增生伴明显胶原化为特征,其中淋巴浆细胞数量会因纤维化程度而不同,纤维化严重者浆细胞稀少,常影响IgG4阳性细胞的判读,给病理诊断带来诸多困难和争议,应引起警惕[3]。

2 深刻认识:IgG4-RD诊断标准

2.1 日本标准 IgG4-RD最早于2001年由日本专家Hamano等[23]首次描述。在之后的研究和观察中发现IgG4-RD是一种累及全身的自身免疫性疾病。2011年,日本IgG4-RD研究组首次提出了综合诊断标准[24],该标准是临床医师应用最广泛的标准之一,也是最早的综合性分类诊断标准,主要包括特征性临床表现、血清IgG4升高和典型病理特征三方面:(1) 临床与放射学诊断。1个或多个器官的弥漫性或局限性肿胀。单器官受累时,可忽略淋巴结肿大。(2)血清学诊断。血清IgG4水平>1 350 mg/L。(3)病理诊断。符合以下3项标准中的2项:①大量淋巴、浆细胞浸润;② IgG4 /IgG阳性浆细胞比值>40%,IgG4阳性浆细胞数>10个/高倍视野;③纤维组织呈车辐状显著增生伴胶原化,可见闭塞性静脉炎。满足①+②+③为确诊;满足①+③可能为该疾病;满足①+②倾向该疾病。其中可能或倾向时,若符合IgG4-RD器官特异性诊断标准,也可确诊为IgG4-RD[24]。

但是,以上IgG4-RD诊断标准在随后的临床实践中逐渐面临以下问题的考验[24-25]:(1)实际工作中可用于病理诊断活检标本量较少,尤其是自身免疫性胰腺炎和腹膜后纤维化等;(2)血清IgG4水平的诊断价值有限;(3)IgG4和IgG阳性浆细胞的评估存在实际困难等。对此,日本 IgG4-RD研究组2020年提出了修订版综合诊断标准[26]:(1)临床和影像学。1个或多个器官弥漫性或局限性肿胀或形成肿块;强调应结合器官特异性来明确诊断。如伴高热、C反应蛋白和中性粒细胞明显升高时应除外感染和炎性反应等疾病。IgG4-RD累及淋巴结时应与其他淋巴结病如多中心Castleman病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤、转移癌等进行鉴别。修订版标准指出单独淋巴结受累时应谨慎诊断IgG4-RD,应在其他器官同时受累情况下才能诊断IgG4相关淋巴结病[25-26]。(2)血清学诊断。仍以1 350 mg/L作为血清IgG4水平判断标准。(3)病理学诊断。除了淋巴浆细胞浸润外,还新增了席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的病理诊断,满足3 个病理诊断条件中的2条是确定诊断的必要条件[25-26]。

2.2 欧美标准 美国风湿病协会(American College of Rheumatology,ACR)联合欧洲风湿病防治联合会(European League Against Rheumatism,EULAR)于2019年制定了国际分类标准[27],该标准重点纳入不同受累器官的特征性临床表现,并强调排除多种疾病干扰,总体采取评分制,总分权重≥20分即可诊断。欧美国际分类标准的特点是强调不同受累器官具有各自特征,各器官淋巴浆细胞浸润数量和IgG4 阳性浆细胞数量存在差异。该分类同样强调IgG4/IgG阳性浆细胞比值较IgG4 阳性细胞浆细胞更具诊断价值,推荐IgG染色背景较重时CD138和IgG均可作为IgG阳性细胞的判断[28]。与此同时,Wallace等[8]代表ACR/EULAR根据IgG4-RD累及器官的临床表现与特征提出4种不同的临床类型以排除相似的病变,对正确认识该疾病在不同器官表现,简化诊断,整体把握IgG4-RD的特征和鉴别诊断具有重要的指导价值:(1)胰腺、肝胆管型,主要与胰腺癌和胆管癌鉴别,同时应鉴别原发性硬化性胆管炎;(2)腹膜后或主动脉型,需要鉴别特发性腹膜后纤维化和大血管炎;(3)局限性头颈型,应鉴别自身免疫性疾病包括Graves眼病和结节病等;(4)Mikulicz等病或全身型Sjögren综合征,应鉴别肉芽肿性多血管炎和多中心Castleman病等。总之,2019年ACR/EULAR的IgG4-RD国际分类标准以评分制的诊断模式更加强调了综合诊断的意义,其推广使用以梅奥诊所为代表在西方国家应用较广泛,但涉及条目过于复杂,给实际应用和病理诊断也带来了一定困难[26]。

2.3 中国标准 2021年中国专家在以上标准的基础上提出了《IgG4 相关性疾病诊治中国专家共识》[3]。中国专家共识明确指出,IgG4-RD病理诊断需结合2011年日本IgG4-RD综合诊断标准及2019年ACR/EULAR欧美IgG4-RD国际分类标准进行诊断[24,27]。并强调以下几点:(1)血清IgG4升高可辅助诊断和病情评估,但特异性不高;(2)影像学检查应根据患者受累部位选择适当检查方法;(3)病理检查对诊断与鉴别诊断至关重要,病理诊断要警惕和排除模拟IgG4-RD的病变,有条件者应尽量进行病理活检;(4)确诊IgG4-RD的患者应及时评估疾病活动度和严重性;(5)PET-CT对 IgG4-RD具有潜在诊断价值,对大唾液腺、淋巴结以及大血管病变较为敏感,但对颅内病变和肺部弥漫性疾病等的敏感度较低;(6)当IgG4-RD累及器官广泛,涉及多种疾病时给诊断带来困难。对治疗前无法行病理活检的病例,如患者对糖皮质激素治疗迅速起效可进一步辅助IgG4-RD的诊断,若反应不佳应警惕肿瘤性病变。中国专家共识建议应由风湿免疫科牵头,多学科合作完成IgG-RD的诊断评估与治疗随访。

3 正确把握:血清IgG4水平高低

早在2001年日本学者就发现AIP患者血清IgG4升高,并提出血清 IgG4水平检测可作为诊断标志物[23]。IgG主要是浆细胞合成和分泌的一组免疫球蛋白,包括 IgG1、IgG2、IgG3 和IgG4等4个亚型,其中IgG4含量最低,仅占血清总IgG的 5%左右。目前国内外常规采用血清 IgG4水平升高作为 IgG4-RD的诊断标准之一,推荐血清 IgG4≥1 350 mg/L为诊断 IgG4-RD的临界值[24-27]。

随着对IgG4-RD认识的不断加深,临床发现IgG4-RD患者血清IgG4水平升高者仅有70%～80%,一些炎性反应、过敏性疾病、癌症、感染以及5%健康人群IgG4水平也可升高[25]。同时,血清IgG4的浓度可能与疾病的活动有关,多器官受累者往往较高。比较观察可见头颈部病变符合Mikulicz综合征并伴有腺体外全身受累的患者血清IgG4水平最高,可达1 170 mg/L(520～2 178 mg/L),IgG4相关性主动脉炎患者血清IgG4浓度最低,约为178 mg/L(63～322 mg/L)。部分IgG4-RD患者伴血清C反应蛋白、红细胞沉降率和IgE升高,补体C3降低,嗜酸性粒细胞增多等。血清IgG4水平能辅助IgG4-RD诊断,但缺乏特异性。部分患者可合并自身抗体等,可能与自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、哮喘等有关,也具有辅助诊断价值[25-27]。联合IgG4和CA199可用于鉴别诊断IgG4相关性胰腺炎和胰腺癌,血清IgG4水平可高于正常值2倍,且血清CA199水平低于85 U/ml,对区分Ⅰ型AIP和胰腺癌具有重要参考价值[3,16]。

4 拨开云雾:做好病理诊断与鉴别诊断

诊断IgG4-RD时应强调综合分析临床表现、病理特征等,做好鉴别诊断。

IgG4相关性头颈部疾病需做好与眼眶黏膜相关组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、Mikuliczs病、炎性假瘤和Graves病等的鉴别诊断[3,7]:(1)MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤可伴有IgG4阳性浆细胞数量增多和血清IgG4浓度升高,肿瘤细胞中等偏小并伴浆细胞浸润,借助免疫球蛋白轻链限制或淋巴细胞克隆性基因重排可帮助鉴别。(2)Mikuliczs病。属于干燥综合征亚型,以泪腺慢性硬化伴腮腺、颌下腺肿大及口眼干等症状为特征。近年来随着对IgG4-RD的逐渐认识,现已明确Mikuliczs病属于IgG4-RD,部分患者可合并特发性免疫性血小板减少性紫癜(ITP)[5-6]。(3)炎性假瘤。炎性假瘤是由于炎性反应等刺激形成的瘤样肿块,常发生于眼眶、唾液腺、肝和肺等器官,镜下为肉芽组织、增生的纤维组织及炎性细胞浸润等,可见不同程度纤维化,易误诊为肿瘤。眼眶炎性假瘤常伴有疼痛,而IgG4相关性眼病起病慢,常累及双侧泪腺,很少伴疼痛可帮助鉴别[4.5,7]。(4)Graves病。常有甲状腺功能异常如复视和眼球运动异常,结合全身检查及影像学检查有助于鉴别[12]。

IgG4相关性淋巴结病需和Castleman病、梅毒性淋巴结炎及Rosai-Dorfman病等进行鉴别[8]。IgG4相关性淋巴结病淋巴结结构基本存在,部分有类似Castleman病的形态,但多数生发中心不萎缩,且出现大量浆细胞浸润,部分副皮质区显示不同程度纤维化,闭塞性静脉炎均不明显。掌握不同淋巴结的病理特征是鉴别诊断的基础:(1)Castleman病。表现为淋巴滤泡萎缩,生发中心缩小伴透明变性,套区呈洋葱皮样增生,浆细胞往往散在分布于副皮质区。(2)梅毒性淋巴结炎。大部分淋巴结包膜增厚,纤维组织增生,其中夹杂闭塞性血管炎,以血管周围大量成熟浆细胞浸润为特征,淋巴结内滤泡增生明显,滤泡间区及副皮质区可见浆细胞浸润,生发中心无明显缩小和浆细胞浸润[25]。(3)Rosai-Dorfman病。表现为淋巴结皮质区缩小,几乎不见淋巴滤泡,髓质显著扩大,淋巴窦显著扩张,内充满吞噬淋巴细胞或浆细胞的组织细胞,髓索变宽,较多成熟浆细胞主要位于髓索,显示典型明暗相间的组织构像[26]。需要注意的是在Rosai-Dorfman病老化期时,暗区会伴随纤维组织增生和浆细胞浸润,需要与IgG4-RD鉴别诊断。需警惕的是,IgG4-RD可能与Castleman 病或者Rosai-Dorfman病同时发生[25-26]。鉴别诊断需强调IgG4相关性淋巴结病大部分是其他器官IgG4-RD累及淋巴结,常伴发自身免疫性疾病或全身多器官受累等[8]。

临床上,如遇到难以通过动脉粥样硬化解释的血管炎者应警惕IgG4相关性血管炎可能。需要与以下疾病鉴别:(1)冠状动脉粥样硬化。很少形成动脉瘤,若冠状动脉造影显示动脉瘤形成应及时排除IgG4相关血管炎[8,13]。(2)大动脉炎或巨细胞动脉炎。主要累及胸主动脉及其分支,尤其是锁骨下动脉,常有明显炎性反应介质参与。而IgG4相关血管炎主要累及冠状动脉及其分支,至少有一个其他器官如胰腺或唾液腺累及,一般很少有炎性反应介质参与。同样,当胃十二指肠消化性溃疡经去除诱因,并抑酸、保护黏膜、根除幽门螺杆菌等治疗后,仍难以愈合或愈合后多次复发时,应警惕IgG4-RD可能[22]。

总之,作为临床医生,当遇到难以解释的临床症状且无法证实是恶性肿瘤时要警惕IgG4-RD,特别是CT提示纤维化时应及时检测血清IgG4水平;作为病理医生,当遇到病变组织中较多浆细胞浸润和纤维组织增生时,要及时果断进行IgG、IgG4免疫组化染色以排除IgG4-RD。只有临床与病理医师的密切配合、警钟长鸣,才能减少IgG4-RD的误诊和漏诊。