绝经期女性冠心病发病风险预测模型的构建与验证

徐巧茜,刘乘光,陈楚寒,郑景辉

冠心病(coronary artery disease,CAD)为女性心血管疾病中最主要的死因,已经超过恶性肿瘤成为导致女性死亡的最主要因素,且患病、死亡人数逐年增加,全球每年大约有380万女性因CAD死亡[1]。绝经期是女性CAD的剧增点,根据2019年美国心脏病及卒中的数据发现,女性CAD的病死率呈逐年下降态势,但是绝经期女性CAD的病死率仍在以每年1.3%的速度不断增长[1],绝经后女性心脏相关症状的发病率、病死率较绝经前上升4倍[2],因此为减少疾病的患病率,降低病死率,提高绝经期女性CAD风险管理意识显得尤为重要。我国多个团队结合我国心血管流行病学和疾病谱的特点,开发了针对我国人群的心血管病风险评估工具,如国家“十五”攻关团队开发的10年CAD和缺血性卒中发病风险预测模型[3-4];中国多省市心血管病队列研究团队开发的我国人群10年急性CAD和急性脑卒中发病风险预测模型[5],有关CAD小团队的风险预测模型也逐渐涌现,但针对绝经期女性这一特殊群体的多中心大样本量的风险预测模型仍未出现。因此,本研究通过使用Meta分析方法对国内外现有的关于绝经期女性CAD发病危险因素的相关文献进行整理分析,同时结合Logistic回归方法构建风险预测模型,并根据真实世界中患者的临床资料对模型预测的准确度展开外部验证,以期为临床提供更加便捷的早期判断疾病风险的方式,报道如下。

1 资料与方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文献纳入与排除标准:(1)纳入标准。①研究类型为队列研究或病例对照研究;②研究对象为绝经期女性(绝经期指从出现绝经相关临床表现及变化到最后一次月经后12个月);③暴露因素,至少有1个危险因素且能获取其OR值及95%CI;④结局指标,研究文献需提供CAD的诊断依据。(2)排除标准。①综述、病例报告、个案或非临床研究;②无法获得充分的原始数据或数据不完整的研究;③研究中未给予研究对象明确的疾病诊断的文献。

1.1.2 文献检索策略:计算机检索国外4个电子数据库(Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science)和4个中文电子数据库(中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库),检索时限均从建库到2022年12月。出版语言不限制。英文检索词包括:Climacteric、Menopause、Angina Pectoris、Coronary Disease、Myocardial Infarction、Risk Factors、Affected Factors、Associated Factor、Forecast Factor、Causa;中文检索词包括:绝经期、更年期、冠心病、冠状动脉粥样硬化、冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心肌梗塞、胸痹、心痛、真心痛、胃心痛、危险因素、影响因素、相关因素、预测因素、病因。

1.1.3 文献筛选及质量评价:由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险,并交叉核对结果。本研究纳入的文献包括队列研究及病例对照研究,偏倚风险评价均采用纽卡斯尔—渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)量表[6];该量表包括研究人群选择、组间可比性及结果测量等3个方面共8个条目对纳入文献进行质量评价,共计9分,≥7分为高质量,4～6分为中等质量,<4分为低质量。质量评价过程中的分歧由2名研究者共同讨论并达成一致意见。制定提取表,由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对,如遇分歧,则咨询第三方协助判断,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文,以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括:第一作者、发表时间、研究类型、样本量大小、CAD诊断方式及诊断标准、多因素校正后的危险因素及效应指标等。

1.1.4 进行Meta分析:应用RevMan5.4软件进行Meta分析。采用OR为效应分析统计量,各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用I2检验,其中P<0.05及I2>60%表示各项研究存在明显异质性。若各研究结果间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析,对明显的临床异质性,采用敏感性分析等方法进行处理,或只进行描述性分析。采用Egger's检验对纳入文献的发表偏倚进行分析。

1.2 绝经期女性CAD发病风险预测模型的构建及验证

1.2.1 临床资料:收集2017年9月—2022年7月在广西中医药大学附属瑞康医院心内科住院的绝经期女性患者303例的临床资料,纳入标准:(1)入选患者均为行冠状动脉造影检查的绝经期女性(患者处于绝经期,即从月经不规则至绝经后1年);(2)临床资料完整。排除标准:(1)合并严重的心律失常(如永久性、持续性心房颤动,Ⅲ度房室传导阻滞等),或严重的心脏瓣膜病(如风湿性心脏病),或其他心肌病(如扩张性心肌病、肥厚性心肌病)等;(2)伴有心功能不全,纽约心脏病学会(Newyork Heart Association,NYHA)分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者;(3)伴有恶性肿瘤、重症感染、结缔组织病或其他重要脏器实质性损害的患者,如肝、肾功异常等。

1.2.2 预测模型的构建与验证:通过Meta分析计算影响绝经期女性CAD发病的相关因素的综合危险度OR,根据公式计算β系数,在此基础上建立绝经期女性CAD发病风险的Logistic回归预测模型。主要采用SPSS 24.0中受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under the curve,AUC)评价模型的预测能力及最佳临界值。当AUC<0.7表示模型预测效果的准确性一般,AUC为0.7～0.9表示诊断价值中等,AUC>0.9表示模型的诊断价值较高[7]。

1.2.3 绝经期女性CAD发病风险预测模型列线图构建及验证:应用R4.1.0软件包及rms程序包,根据Meta分析中筛选出的预测因子建立列线图预测模型,再运用R 4.1.3软件,通过计算ROC曲线下面积(AUC)对该列线图模型进行区分度检验,评估绝经期女性发生CAD的预测价值;采用Bootstrap法重复抽样1 000次,进行校准度评价并绘制校准曲线,评估该模型预测绝经期女性发生CAD的效能,以P<0.05为差异有统计学意义;最后通过决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)量化列线图模型在不同阈概率的净获益来评估模型的临床应用价值。

2 结 果

2.1 文献检索结果 本研究共获取文献5 500篇,对文献进行查重,获得文献4 385篇。阅读题目和摘要后进行初筛,排除4 308项研究,其中包括与本研究题目不符4 253篇、综述55篇。进一步阅读全文进行复筛,最终纳入34篇文献[8-41],包括17 152例患者,纳入研究的基本特征及质量评分,见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评分

2.2 Meta分析结果 对纳入文献次数5篇以上的危险因素进行Meta分析,Meta分析结果显示:合并糖尿病、合并高血压、吸烟、体质量指数(BMI)、CAD家族史、合并血脂异常、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血小板平均容积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)等10项因素是绝经期女性CAD发病的独立危险因素(P<0.05);Egger's检验结果显示,绝经期女性CAD发病风险影响因素的文献存在发表偏倚(P<0.05),见表2。

表2 绝经期女性CAD发病危险因素Meta分析结果及偏倚分析

2.3 绝经期女性CAD发病风险预测模型的构建及验证情况

2.3.1 模型的构建情况:根据Meta分析的相关结果,将各个危险因素合并OR和95%CI进行汇总,并根据公式β=Ln(OR),计算绝经期女性CAD发病风险预测模型中各个危险因素的系数。在此基础上,对各个危险因素赋值,合并糖尿病、合并高血压、吸烟、BMI、CAD家族史、合并血脂异常、TC、LDL、MPV、PDW,分别为X1、X2、X3……X10。由此初步构建绝经期女性CAD发病风险预测模型:Logit(P)=-0.26+0.61X1+0.65X2+0.88X3+0.7X4+0.87X5+1.26X6+0.56X7+0.27X8+0.94X9+1.13X10。

2.3.2 模型的验证情况:最终纳入303例患者进行模型的验证,AUC为0.630(95%CI0.560～0.700),P<0.01,计算各个临界点的YI,最大值为0.266,此时敏感度为0.553,特异度为0.713,见图1。

图1 基于Meta分析风险预测模型验证的ROC曲线

2.4 风险预测模型列线图构建及验证情况

2.4.1 列线图构建情况:根据Meta分析中筛选出的10个预测因子及纳入的303例临床患者,构建绝经期女性CAD发病风险预测模型列线图,见图2。

图2 绝经期女性CAD发病风险预测模型列线图

2.4.2 列线图的验证情况:预测模型的ROC曲线分析结果显示,AUC为0.732,提示模型预测水准较高,见图3;校准曲线分析结果显示,绝经期女性CAD发病风险预测模型的预测结果与实际观察结果基本吻合,提示模型具有较好的校准度,见图4;决策曲线分析结果显示,大部分净获益曲线在y=0上方,表明预测模型具有良好的临床净获益,见图5。

图3 绝经期女性CAD发病风险预测模型验证的ROC曲线

图4 绝经期女性CAD发病风险预测模型的校准度曲线图

图5 决策曲线分析图

3 讨 论

绝经期女性CAD的发病受生理、心理、社会环境等多因素的影响,目前越来越多的研究证实了绝经女性CAD发病的危险因素,但以往关于相关因素的研究不能多角度、全方面的对绝经期女性CAD发病进行早期诊断与筛查,造成绝经期女性CAD患者常常被漏诊、误诊,进一步加重疾病的进展及死亡风险,为更好地指导绝经期女性CAD的防治,目前亟需对绝经期女性这一特殊群体的疾病发病风险进一步展开多中心大样本的深入研究,全面探索与分析疾病发生的相关因素。因此,本研究通过使用Meta分析方法对国内外现有的关于绝经期女性CAD发病危险因素的相关文献进行整理分析,同时结合Logistic回归方法构建风险预测模型,并根据真实世界中患者的临床资料对模型预测的准确度展开外部验证,以期为临床提供更加便捷的早期判断疾病风险的方式。

本研究Meta分析结果显示,合并糖尿病、合并高血压、吸烟、BMI、CAD家族史、合并血脂异常、TC、LDL、MPV、PDW等10项因素是绝经期女性CAD发病的独立危险因素,与既往相关研究结果一致。目前的研究证实,糖尿病可使内皮源性血管舒张因子产生减少和活性降低,加剧血管内皮损伤,促进血管收缩,管腔变窄,进一步导致血管的微循环发生组织缺氧、缺血并导致血液淤积,从而导致CAD的发生[42]。同时,绝经期女性随着雌激素的逐年下降,合并糖尿病的患者体内糖代谢产物增多,更加减弱女性雌激素的保护作用,使其发生CAD的几率大幅增加。高血压是绝经期女性发生CAD的重要危险因素,由于血压升高产生的血流动力学变化可激活血液中的血小板,从而促发粥样硬化病变,进而导致心肌缺血缺氧坏死,最终引起CAD。本研究提示,吸烟患者的CAD发病风险是不吸烟患者的2.42倍,吸烟促使一氧化氮的可利用性降低从而引发血管内皮舒张功能障碍,并且提高炎性因子在血液中的含量,促使氧化应激以及血小板凝固,从而导致动脉粥样硬化发生[43]。相关研究表明,绝经期女性血脂水平越高[44-45],CAD的发生风险越大,与本研究结论一致。本研究表明LDL是导致CAD的危险因素,其机制为LDL通过血管内皮进入血管壁,随后被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞,大量融合的泡沫细胞即为构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心,从而导致CAD的发生[46-47]。相关研究表明当BMI>26 kg/m2时,CAD的发病风险明显上升[15],与本研究结论一致,认为与BMI较低的绝经期女性相比,BMI较高的绝经期女性CAD的发病风险较高。MPV是血小板活化标志物,可作为心血管疾病发生的预测指标,当绝经期女性CAD患者发生血小板异常聚集,会显著升高MPV,其释放的多种生物活性物质、趋化因子会与蛋白结合,促进炎性反应,从而导致动脉硬化[48]。PDW能反映外周血小板的质量、体积,若其内含颗粒物质增加,可促进血栓形成,从而增加CAD的发病风险。

目前已有研究构建了小样本量、单中心的绝经期女性CAD发病风险预测模型[14,18],本研究通过使用Meta分析方法对国内外现有的关于绝经期女性CAD发病危险因素进行分析,基于得出的合并糖尿病、合并高血压、吸烟史、BMI、CAD家族史、合并血脂异常、TC、LDL、MPV、PDW等10个危险因素构建疾病风险预测模型,并通过医院绝经期女性的病史资料绘制列线图模型,经验证该模型准确度较高(AUC=0.732),校准度检验及决策曲线分析后均提示模型具有较高的临床应用价值。本研究也存在一定的不足,在模型的构建方面,由于Meta分析存在异质性较大、存在发表偏倚等不足,可能导致绝经期女性CAD发病风险预测模型也存在一定的偏倚,并且模型的验证集也仅局限于单中心样本,验证结果也存在一定局限性,在未来的研究中需增加样本量,增加临床试验中心,进一步深化构建绝经期女性CAD发病的预测模型。

综上所述,本研究基于34项临床研究构建的绝经期女性CAD发病风险预测模型由10个变量组成,包括合并糖尿病、合并高血压、吸烟史、BMI、CAD家族史、合并血脂异常、TC、LDL、MPV、PDW。可以为临床医护人员早期筛查绝经期女性CAD发生风险提供循证依据及提供进一步检查与治疗计划。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

徐巧茜:提出研究方向,设计研究方案,分析数据,撰写论文;刘乘光:设计研究方案,资料收集整理,分析数据;陈楚寒: 资料收集整理,分析数据;郑景辉:设计研究方案,分析数据,论文审核