基于大数据挖掘下银屑病患者心血管疾病风险评估的价值

韩海军,吉燕,张成会,刘红霞

银屑病作为一种T淋巴细胞介导的慢性反复性炎性皮肤病,其发病涉及了免疫、炎性反应、遗传、环境等多个因素。流行病学调查显示[1],美国银屑病发病率为0.50%～3.15%,我国2010年6省市的数据显示银屑病发病率为0.47%。相关研究表明[2],银屑病患者罹患心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的风险大大增加。国外有长期随访研究显示[3],与普通人群相比,银屑病患者患心血管疾病的风险增加了43%,心血管事件的发生风险增加了55%。目前对银屑病增加CVD的发生风险缺乏有效的风险评估模型。Framingham 评分作为临床上应用较为广泛的一个长期CVD风险评估量表,可通过患者的性别、年龄、血脂指标等对患者CVD发病风险进行危险分层[4]。但这类指标主要用于流行病学调查领域,国内尚无对银屑病患者进行Framingham 评分的相关研究。本研究拟通过大数据分析建立预测模型并建立决策曲线的方式分析银屑病患者新发CVD的风险,为临床提供参考的依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性收集2014年1月—2018年1月新疆医科大学附属中医医院皮肤科治疗银屑病患者2 500例的临床资料,男560例,女1 940例, 年龄18～80(55.39±12.77)岁,病程3～20(10.33±4.79)年。随访5年根据患者是否发生CVD 分为CVD组350例和无CVD组2 150例。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①符合《中国银屑病治疗专家共识(2014版)》[5]中的诊断标准;②年龄18～80岁;③临床资料完整,能够获取本研究所需要的实验室资料。(2)排除标准:①单纯门诊就诊的患者;②合并其他系统免疫性疾病者;③恶性肿瘤患者;④银屑病发病前已经存在心血管基础疾病者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 临床资料收集:患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程、吸烟史、饮酒史、银屑病分型(寻常型、斑块型、银屑病性关节炎)、是否规律用药等。

1.3.2 银屑病变量表评分:(1)根据银屑病面积与严重性指数(psoriasis area and severity index,PASI)中皮损面积评分[7]:包括皮损大小和严重程度,总分72分。皮损根据大小计0～6分;皮损严重程度根据红斑、浸润及鳞屑的严重程度计0～4分。PASI总分=0.1×头面部积分×头面部皮损严重程度评分+0.3×躯干面积分×躯干皮损严重程度评分+0.2×上肢面积分×上肢皮损严重程度评分+0.4×下肢面积分×下肢皮损严重程度评分。评分越高患者症状越严重。(2)Framingham评分(Framingham score,FRS)根据参考文献[8]中的评分标准进行评分,主要根据患者的性别、年龄、总胆固醇水平、吸烟、收缩压情况预测10年内心血管事件发生风险,男性总分0～17分,女性总分0～25分,得分越高说明发生心血管疾病风险越大。

1.3.3 实验室指标:于患者入院次日晨抽取患者空腹肘静脉血5 ml,离心静置后取上层血清,采用ELISA法测定患者C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-17(interleukin-17,IL-17)、白介素-22(interleukin-22,IL-22)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α);采用免疫比浊法测定球蛋白、IgG、IgM;采用流式细胞仪测定T淋巴细胞CD4+水平。试剂盒购自上海科瑞生物科技有限公司,严格按照操作说明进行检测。

1.4 大数据模型的构建 患者均通过大数据随访5年,以是否新发CVD作为结局变量,将单因素分析中能够引起CVD的相关因素作为解释变量,采用Bootstrap抽样法从原始数据中抽取n个训练样本建立n棵树,组成随机森林,在生成树的过程中从每棵树的节点处抽取m个变量,通过m个变量进行数据分类,选择出分类能力最强的变量;在随机森林中将未被抽取的数据作为测试样本,验证每棵树的性能,将建立的模型通过受试者工作特征性曲线(ROC)进行验证。

2 结 果

2.1 新发CVD情况 随访5年,银屑病患者2 500例新发CVD患者350例 (14.00%),新发CVD中位时间为42(36～57)个月。

2.2 2组临床资料比较 CVD组患者年龄、PASI评分、FRS评分均显著高于无CVD组(P<0.05),其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 无CVD组及CVD组患者临床资料比较

2.3 2组血清炎性因子和免疫指标比较 CVD组患者CRP、IL-17、IL-22、TNF-α、IgG水平均高于无CVD组,CD4+水平低于无CVD组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 无CVD组及CVD组患者炎性和免疫指标比较

2.4 银屑病患者罹患CVD的危险因素分析 将表1、2中存在差异的因素赋值后代入多因素Logistic回归分析,结果显示,年龄大、PASI评分高、FRS评分高、CRP高、IL-17高、IL-22高、TNF-α高、IgG高是银屑病新发CVD的独立危险因素(P<0.01),CD4+低水平为银屑病新发CVD的独立保护因素(P<0.01),见表3。

表3 银屑病患者新发CVD的Logistic回归分析

2.5 大数据模型的构建及变量重要性分析 通过随机森林算法构建的大数据模型变量预测银屑病患者罹患CVD重要性排序如下:CRP、IgG、TNF-α、FRS评分、IL-17、PASI评分、IL-22、CD4+、年龄,见图1。ROC曲线结果显示,基于随机森林算法构建的大数据模型预测银屑病患者新发CVD的AUC为0.988(95%CI0.955～0.999,P<0.001),见图2。

图1 随机森林模型中各变量的重要程度

图2 大数据模型预测银屑病患者新发CVD风险的ROC曲线

2.6 大数据模型预测银屑病患者发生CVD风险的决策曲线 决策曲线分析显示,与FRS评分相比,基于随机森林算法构建的大数据模型对银屑病患者发生CVD风险具有较高的预测能力,见图3。

图3 大数据模型对银屑病患者发生CVD风险的决策曲线分析

3 讨 论

目前银屑病的发病机制尚不完全明确,现有的研究表明[9],银屑病不单是一类皮肤病,也是一种系统性炎性反应性疾病。银屑病的发生发展与机体的炎性反应状态、氧化应激状态及免疫状态均存在关联。多项研究指出[10-11],银屑病患者机体的炎性反应状态、免疫功能紊乱能够增加心血管疾病的患病风险。有研究显示[12],银屑病的药物治疗、饮食生活习惯等因素也可以增加CVD的患病风险。丹麦一项全国性的队列研究表明[13],银屑病患者发生不良心血管事件的风险是其他人群的2.2倍,且重度银屑病及伴有银屑病关节炎的发病风险最高。虽然国内外的研究均表明银屑病与CVD息息相关,但相关研究均为队列研究,缺乏科学可量化的指标支撑,更缺乏有效的风险评估手段。

研究显示[14],银屑病与动脉粥样硬化有着相同的炎性反应介导通路,Th17细胞的定位是银屑病和动脉粥样硬化斑块的共同特征。Th17细胞是CD4+T淋巴细胞亚群的一个重要部分,能够分泌IL-17。相关研究显示[15],银屑病患者体内IL-17水平明显高于正常人群。IL-17因子能够促进机体中性粒细胞增殖、分化成熟,还可促进IL-6、IL-8等炎性反应因子,激活STAT3信号通路,介导磷酸化过程,并且可以与TNF-α共同作用加重体内炎性反应。国外报道指出[16],TNF-α能够减少角化细胞的凋亡,促进表皮细胞增殖,形成银屑病关节炎的皮肤损害。相关临床研究也表明[17],银屑病患者血清中TNF-α水平高于正常人。心血管疾病研究报道[18],STAT3介导的磷酸化途径是心血管事件发生的重要因素。同时CD4+淋巴细胞亚群中的Th17可以通过一系列信号转导作用增强体内炎性反应水平,导致粥样斑块不稳定,进而诱发心血管疾病的发生[19]。本研究结果也进一步证实了国内外的研究。

Framingham 评分是业内广泛采用的评估心血管疾病5年和10年发病风险的量表,鉴于业内少有研究针对银屑病患者采用Framingham 评分进行CVD评估,本研究首次将Framingham 评分量表结合其他指标应用于银屑病患者中,通过随机森林算法建立和评估模型。通过模型评估发现,含有FRS评分的风险模型对银屑病患者发生CVD具有较高的预测能力,且与FRS量表相比优势较大。一项基于美国人群的前瞻性队列研究显示[20],42 726例高血压患者随访10年后发现银屑病发生的风险高于其他人群(5% vs. 33%)。英国一项纳入13 000例成人银屑病患者和55 000例对照者的研究发现[21],银屑病是急性冠状动脉综合征的独立危险因素。一项基于医院的回顾性分析也证实[22],斑块型银屑病是心肌梗死发生的独立危险因素。另一项研究指出[23],银屑病性关节炎患者发生CVD的风险高于寻常型银屑病。欧洲风湿协会建议所有类风湿、银屑病等免疫系统疾病的患者每年应进行一次心血管风险评估[24]。

目前支持银屑病是CVD独立危险因素的证据越来越多,本研究认为最可能的机制是银屑病患者的皮损处会大量释放炎性反应因子,如CRP、TNF-α、IL-22等,这些炎性反应因子可直接促进动脉粥样硬化的发生和发展。另外CD4+淋巴细胞亚群所介导的免疫反应和由相关淋巴细胞分泌的促炎因子可通过一系列信号途径介导粥样斑块的产生。本研究建立的大数据模型对于临床评估银屑病患者CVD风险更具有指导意义。

综上所述,银屑病可增加患者发生CVD的风险,结合FRS建立风险评估模型可提高银屑病发生CVD的早期预警准确性。但本研究为回顾性数据分析,后期在条件允许的情况下还需进行前瞻性对照研究进一步论证该模型在中国人群中的作用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

韩海军:研究计划的制定、实施、论文撰写;吉燕:数据统计和分析;张成会:资料收集、文献查询;刘红霞:文章整体审校