北京协和医院成人新型冠状病毒感染实用诊疗建议(2023)

北京协和医院新型冠状病毒感染诊疗多学科专家组

中国医学科学院北京协和医院 1呼吸与危重症医学科 2心内科 3疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730

随着我国新型冠状病毒(下文简称“新冠病毒”)防控措施的科学调整，新冠病毒感染患者尤其是重症、危重症患者的救治成为医务人员现阶段的工作重点。北京协和医院自2020年疫情暴发初期即选派多个学科的精兵强将驰援武汉前线，在危重症患者救治一线积累了宝贵经验。在疫情肆虐的3年间，新的药物和治疗策略不断更新，高质量的循征医学证据不断涌现。在上述背景下，北京协和医院特组织多学科专家组编写了《北京协和医院成人新型冠状病毒感染实用诊疗建议(2023)》。由于疫情防治形势紧迫，一线人员精力宝贵，本诊疗建议秉承循证、简洁、临床可操作的原则，相关意见主要参照国内外指南、共识、临床数据库及大型临床研究证据，对不同指南推荐意见之间的差异，通过多学科专家讨论后给出建议；对目前缺乏循证医学证据的关键临床问题，结合北京协和医院一线临床工作经验和专家意见给出一定推荐。该诊疗建议旨在提升医务人员对新冠病毒感染及其危重症的认识，以促进临床诊疗规范，提高患者救治水平。

1 新冠病毒感染基础知识

1.1 诊断依据

(1)新冠病毒感染：有明确流行病学史，出现发热和/或呼吸道症状等临床表现，且新冠病毒核酸/抗原阳性。

(2)新冠病毒肺炎：诊断为新冠病毒感染，且肺部出现符合新冠病毒感染所致肺炎的新发影像学异常。

1.2 病情分级

综合考虑氧合及呼吸困难情况、重症高危因素(免疫抑制、基础疾病、高龄)、肺炎广泛程度和进展速度，可将感染者分为轻症、重症和危重症(图1)[1-2]。

图1 成人新冠病毒感染患者疾病分级参考[1-2]

参考标准：(1)轻症：可有发热、咽痛、头痛等症状，无重症和危重症表现。(2)重症：符合以下任意一条：①呼吸窘迫，呼吸频率(respiratory rate，RR)≥30次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；④影像学示肺部受累范围>50%。(3)危重症：符合以下任意一条：①出现呼吸衰竭需机械通气；②血压下降需使用升压药物；③符合急性呼吸窘迫综合征诊断标准；④符合脓毒症休克诊断标准。

1.3 推荐检查

(1)必要检查：生命体征、心电图、血气分析(注意记录吸氧条件)、血常规、凝血、D-二聚体、肝/肾功能、乳酸脱氢酶、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)。

(2)推荐检查：铁蛋白、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、肌酸激酶、超敏肌钙蛋白、脑钠肽、T+B淋巴细胞亚群、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、胸部X线(怀疑肺炎时)。

(3)可选检查：球蛋白、补体、抗磷脂抗体谱，胸部CT(无72 h之内影像资料且病情危重者)。

1.4 合并肺炎的鉴别诊断

新冠病毒感染可在部分患者中引起肺炎，典型影像学表现为双肺外带的磨玻璃影，也可伴实变，符合病毒性肺炎表现。需与其他可形成磨玻璃影的疾病相鉴别，如巨细胞病毒等其他病毒导致的肺炎，以及肺孢子菌肺炎、肺水肿、吸入性肺炎、急性间质性肺炎[3]等。肺炎病灶的吸收可能晚于临床症状的好转。

2 新冠病毒感染患者治疗和管理

2.1 如何判断重症和危重症？

2.1.1 发生重症和危重症的高危因素

虽然所有年龄段人群均有感染新冠病毒和发生重症的风险，但以下人员重症风险更高，需特别关注：(1)年龄≥65岁[4]；(2)养老机构居住人员[5]；(3)未接种疫苗者[6]；(4)患有慢性疾病(心血管疾病、慢性肾病、慢性呼吸系统疾病、糖尿病、神经认知障碍、肥胖症等)[7-9]者；(5)各种形式的免疫抑制人群，如肿瘤放/化疗、器官或造血干细胞移植、先天性免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、激素/免疫抑制剂/生物制剂使用者等[10]；(6)其他：肝病、妊娠、大量吸烟者等。

2.1.2 重症及危重症患者预警信号

出现严重肺部表现的患者常在症状出现后第2周内发展为危重症[11-12]，需提高警惕。出现如下情况需考虑病情加重可能：(1)低氧血症加重或吸氧需求增加；(2)呼吸困难症状加重；炎症指标(CRP、铁蛋白、ESR)或乳酸显著升高；(3)心肌酶、肝酶和肌酐水平升高；(4)淋巴细胞计数进行性下降；(5)肺部影像学迅速进展[13-14]。

2.1.3 患者就诊及收住院标准

出现明显呼吸困难，未吸氧时指氧饱和度≤93%或有其他提示病情严重表现的患者，建议面诊医生[1, 15]。一般具有以下一条或多条特征的患者建议尽早急诊就诊评估病情：(1)严重呼吸困难(静息时呼吸困难，话不成句)；(2)未吸氧时指氧饱和度≤90%；(3)神志改变(意识模糊、行为改变、唤醒困难)；(4)其他低灌注或低氧表现(晕厥、低血压、紫绀、少尿等)；(5)出现原有基础疾病的急性加重表现(急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺疾病急性加重、脑卒中等)。

目前尚无统一的收住院标准，存在呼吸困难表现的患者均可考虑住院，符合急诊就诊条件的患者也可住院治疗，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)指南建议符合图1重症患者标准中任意一条的患者住院诊治。除病情外，还需考虑资源的可及性，若资源充足，建议适当降低住院治疗门槛。

2.2 门诊患者如何管理？

门诊患者均建议予适当对症治疗；需识别有发展为重症、危重症风险的人群，给予抗病毒治疗(表1)。新冠病毒感染后病情稳定的出院患者也可在门诊随访。

表1 成人新冠病毒感染患者门诊治疗推荐[4]

2.2.1 合并肺炎的轻症患者的抗病毒治疗

部分轻症患者也可有肺炎表现，若无其他重症表现或危险因素，肺炎表现并不一定提示不良预后。X线对筛查肺炎具有良好效果且危害更小，性价比更高。出现肺炎的影像学表现但无其他危重症高危因素并不构成住院指征。对于无高危因素的人群(如既往健康的年轻人群)建议密切监测指氧饱和度，但不建议常规进行CT检查，也不建议常规加用激素[16]。若监测指氧饱和度等指标发现患者转为重症，则按重症处理。

考虑行抗病毒治疗的患者指征为：(1)65岁以上(不考虑高危因素和疫苗情况)[4]；(2)有中重度免疫抑制(不考虑疫苗情况)[17]；(3)多种重症危险因素(不考虑年龄或疫苗情况)[18]；(4)未接种疫苗的50岁以上人群(不考虑高危因素，尤其是未接种过任何疫苗，也无既往感染史者)。以下患者不推荐抗病毒治疗：65岁以下，免疫功能正常，既往健康，全程接种疫苗，无危重症高危因素。

2.2.1.1 奈玛特韦/利托那韦(Paxlovid)

应用指征：Paxlovid推荐用于有发展为重症/危重症高风险因素的成年患者，该药可降低住院风险和死亡率，使用时机为症状出现5 d以内，需注意的是，起病5 d以上使用该药已超出适应证。

用法用量：(1)肾功能正常：奈玛特韦300 mg/利托那韦100 mg，每12小时/1次，连续服用5 d；(2)估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)为 30～59 mL/min：使用减量方案，奈玛特韦150 mg/利托那韦100 mg，每12小时/1次，连续服用5 d；(3)eGFR<30 mL/min：因缺乏数据，说明书中不推荐使用，确有需求者充分知情后建议采用减量方案[19]；(4)无法吞服时允许将药物压碎后与水混合，两种成分分别制备，5 min内相继通过鼻胃管给药[20]。

相互作用：需特别注意该药与其他药物的相互作用，推荐使用网络工具(如Liverpool COVID-19 Interactions)除外药物合并使用禁忌。以呼吸科常用药物为例，禁止合用的药物有沙美特罗、利福平、他克莫司、西罗莫司、多潘立酮、辛伐他汀、利伐沙班、艾司唑仑；可合用的有福莫特罗、沙丁胺醇、异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、孟鲁司特钠、茶碱、普伐他汀、阿司匹林、低分子肝素、劳拉西泮。

2.2.1.2 阿兹夫定

我国《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》(下文简称“第十版诊疗方案”)纳入阿兹夫定治疗非重症新冠病毒感染的成年患者。用法为空腹整片吞服，5 mg/次，每天1次，疗程最长不超过14 d。不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用[21]。建议在病程相对早且核酸阳性的患者中使用。

2.2.1.3 激素

无需住院的非重症患者不建议常规使用激素，由主诊医师根据患者的具体情况决定；氧合下降或吸氧需求上升的部分门诊患者可使用地塞米松、泼尼松或其他种类激素；使用激素时需密切随访病情变化和不良反应；感染诱发哮喘急性加重或慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者可按相应指南使用激素[22]。

2.3 住院患者如何管理？

2.3.1 住院患者药物管理

目前临床可及的用于住院患者的药物主要有激素，抗病毒治疗药物如阿兹夫定、奈玛特韦/利托那韦、莫诺拉韦，免疫调节治疗药物如托珠单抗、巴瑞替尼、托法替布，暂不可及的药物为瑞德西韦(Remdesivir)。我国第十版诊疗方案提出，可使用安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液治疗伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年(12～17岁，体质量≥40 kg)患者；若条件允许，在病程早期可使用COVID-19人免疫球蛋白、恢复期血浆治疗有高危因素、病毒载量高、进展较快的患者。需指出的是，有研究表明，抗原阳性和病毒培养阳性一致性高，核酸阳性并不等于存在活病毒[23]，如病程偏晚且抗原阴性，应用抗病毒药物效果可能不佳。具体治疗推荐方案见表2、图2。

图2 成人新冠病毒感染患者住院治疗流程图(改编自uptodate.com/COVID-19: Management in hospitalized adults)

表2 成人新冠病毒感染住院患者的治疗推荐[15]

2.3.2 氧疗和机械通气的治疗原则

监测指氧饱和度，必要时应行氧疗，建议患者指氧饱和度维持于92%～96%[15]。目前尚无判断患者是否需要气管插管的公认方法，临床医生需考虑各种因素，常见的插管指征包括气道保护能力差、呼吸难以维持、难治性低氧血症、高碳酸血症、脑病等[24-25]。紧急行气管插管时可能引起呼吸骤停，且增加医护人员感染风险，应尽量避免[26]。延迟插管会带来不良预后[27]。部分低氧血症患者接受高流量鼻导管吸氧有可能改善氧合并避免气管插管[28]。已出现急性呼吸窘迫综合征的患者不建议使用无创正压通气[29-30]。俯卧位及清醒俯卧位对伴呼吸衰竭新冠病毒感染所致肺炎患者明确有效[31-33]，具体指征、操作、目标可参考相应指南。

2.3.3 激素应用注意事项

建议综合考虑患者病情进展速度、呼吸衰竭程度、影像特点、基础疾病等因素决定激素的剂型、剂量和用法，必要时可酌情增量或减量。推荐需要吸氧或机械通气的重症、危重症患者使用地塞米松6 mg，每天1次[34]，也可根据医生经验选用等效剂量其他激素，如甲泼尼龙32 mg、泼尼松40 mg或氢化可的松150 mg，一般不超过10 d[1, 15]，如疗程在10 d以上，建议减量再停用。使用巴瑞替尼或托珠单抗时，需与糖皮质激素联用[35-36]。

2.3.4 IL-6受体拮抗剂应用注意事项

托珠单抗可用于以下患者：(1)需高流量氧疗或更强的呼吸支持；(2)加用激素后仍需升级吸氧条件且CRP等炎症指标升高[37]。一般在住院 96 h内或接受 ICU 级别治疗的24～48 h内使用[15]；需与激素联用，通常为单次使用，8 mg/kg，必要时评价再次用药，但不超过2次[1]。相对禁忌证：对托珠单抗过敏、存在其他不受控制的严重感染、中性粒细胞计数<1.0×109/L、血小板计数<50×109/L，谷丙转氨酶>10倍正常值上限。在免疫功能低下的个体中应谨慎使用托珠单抗[38]。适应证：托珠单抗在我国目前尚未获得治疗新冠病毒感染的适应证，建议用药前向患者解释用药的必要性并签署超适应证用药知情同意书。

2.3.5 JAK抑制剂应用注意事项[15]

JAK抑制剂应用指征与IL-6受体拮抗剂类似。巴瑞替尼用药方案：4 mg口服给药，每天1次，最多14 d，可用于重症和危重症患者。若无巴瑞替尼，可用托法替布替代，用药方案：10 mg，每天2次，最多14 d[39]。尚无证据表明芦可替尼(另一种JAK抑制剂)可带来临床获益[40]。巴瑞替尼、托法替布在我国目前尚未获得治疗新冠病毒感染的适应证，建议用药前向患者解释用药的必要性并签署超适应证用药知情同意书。

2.3.6 抗细菌治疗时机

首次就诊的新冠病毒感染患者很少合并细菌感染[41]，该病本身也可引起长时间发热、脓涕或黄痰，若患者未合并白细胞增多、局灶性细菌感染影像学表现、PCT升高等，则无需抗细菌治疗。临床医师应警惕院内感染风险，及时行细菌、真菌等病原学检查。

2.3.7 抗凝治疗时机

所有新冠病毒感染住院患者均应检测血小板计数、血色素、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原和D-二聚体。除非存在禁忌证，所有新冠病毒感染住院患者均应接受血栓预防治疗[15]。首选低分子肝素或普通肝素[15]。无静脉血栓栓塞症的患者在出院后无需常规接受血栓预防治疗[42]。

2.3.8 恢复期血浆治疗时机

恢复期血浆取自新冠病毒感染康复患者的血浆，能提供基于抗体的被动免疫，现有证据并未发现恢复期血浆对重症患者具有明确作用，也不建议对机械通气患者使用恢复期血浆。近期研究表明，对大多数未接种疫苗的新冠病毒感染者，在症状出现后 9 d内给予恢复期血浆可降低疾病进展导致的住院风险[43]，建议根据患者病程和药物可及性决定是否使用。

2.3.9 收住ICU治疗患者指征

以下患者建议进入ICU治疗：需有创机械通气和/或循环支持；存在休克；合并多脏器功能不全；需持续床旁肾脏替代治疗；需体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治疗[44]。建议充分考虑患者及家属对有创措施的意愿，以及ICU资源的可及性。患者出现明显病情恶化迹象时，应提前请ICU医生会诊并做好预案。

2.3.10 住院患者出院指征

新冠病毒感染患者的出院指征与其他住院患者相似。无需服用退热药物且体温保持正常24 h以上，症状明显缓解，氧合稳定者可考虑出院。

3 新冠病毒感染的其他问题

3.1 妊娠期合并新冠病毒感染的治疗有何特别之处？

3.1.1 充分的氧气支持

通常，当妊娠期患者的指氧饱和度低于95%时即需要吸氧，以适应妊娠期间氧气需求的生理变化，并确保给胎儿提供足够的氧气[45]。

3.1.2 积极的针对性治疗

可考虑进行抗病毒治疗，特别是未接种疫苗或合并其他疾病的妊娠期患者。Paxlovid[46]、瑞德西韦或症状出现后尽早使用对流行变异株有效的单克隆抗体疗法[47]是妊娠患者的首选治疗方案。莫诺拉韦(Molnupiravir)可能会引起胎儿胎盘毒性，不作为首选[48]。若有使用激素的指征，建议在患者充分知情情况下应用。

3.2 患者和医务人员如何进行防护？

若阳性患者能够耐受，应佩戴外科口罩以控制感染性飞沫播散[49]。临床医师应穿戴适当的个人防护装备，进行气管插管、拔管、支气管镜、吸痰、雾化、高流量吸氧、无创通气以及手动辅助通气时需格外注意[50]。即使曾感染新冠病毒，也建议临床医务人员在工作中根据是否接触感染患者以及感染风险，正确选择和使用防护用品，高度注意手卫生。

3.3 如何理解复阳和再次感染问题？

在疫情之初，即有新冠病毒感染康复后患者核酸再次阳性的报道[51]。病毒核糖核酸(ribonucleic acid，RNA)在体内的持续时间可能因年龄和疾病严重程度而异。对于免疫功能正常、临床情况好转、核酸一度转阴的患者，再次检出病毒RNA不一定表明存在活动性感染[52]。

一般将初次感染90 d后再次被检测到新冠病毒核酸阳性称为“再次感染”，即患者完全康复后再次被感染[53]。已有研究表明，毒株变异虽然可能导致免疫逃逸，但初次感染仍可在4～6个月内提供相当大的保护力，相较于初次感染，再次感染的人群出现住院、重症或死亡的比例显著下降[54]。核酸阳性判定为再次感染的指征包括：新发症状符合新冠病毒感染表现，与前次感染时间间隔较长，病毒RNA水平高[如循环阈值(cycle threshold, Ct)<33]。

一般认为感染后3个月内可以不接种下一剂疫苗[55]。

3.4 核酸检测的Ct值如何解读？

Ct值是指实时聚合酶链式反应(real-time polymerase chain reaction，RT-PCR)检测时将病毒RNA扩增至可检出水平所需的循环数。因此，Ct值可提示样本中病毒RNA的相对水平，Ct值越低说明病毒RNA水平越高。对于症状消退10 d或更长时间后RT-PCR检测仍为阳性的患者，暂无标准治疗方法。但此类患者的传染性通常较低，尤其是先前病情为轻中度，也无免疫功能受损的患者。因此，推荐多数患者采用症状和时间作为标准的解除隔离条件[56]。

4 小结

新冠病毒感染带来的挑战仍将持续相当长时间，因严重程度不同，感染者群体可能在门诊、病房、ICU等不同区域接受诊治，本诊疗建议综合目前最新临床证据，将不同场景下的诊治建议进行了梳理与整合(图3)，有助于实现从门诊到出院的全流程管理，希望为当前“保健康、防重症”这一新冠诊疗核心任务提供决策支持。相信本诊疗建议可以提升广大医务人员对新冠病毒感染及其危重症的认识，提高患者救治水平。

图3 成人新冠病毒感染整体管理流程

作者贡献：本诊疗建议由北京协和医院新型冠状病毒感染诊疗多学科协作组发起并完成，张抒扬领导和组织了本编写小组，并任命王孟昭全权负责编写小组对本建议的撰写工作；范俊平、留永健、徐燕、田欣伦、王京岚共同起草了建议初稿，并在张抒扬和王孟昭的组织下对本建议进行讨论和修订，凝练推荐意见；杜斌、范俊平、黄慧、韩江娜、李太生、隆云、留永健、马小军、施举红、田欣伦、王京岚、翁利、王珞、王孟昭、谢怀娅、徐燕、徐英春、杨燕丽、张波、张弘、朱华栋、赵静、张抒扬共同参与了本建议的第2次商讨修订工作；王孟昭对全文进行最终审校后形成终稿。

利益冲突：所有参与本建议制定的人员均声明不存在利益冲突

本建议编写组成员(按姓氏首字母排序)：

杜斌(中国医学科学院北京协和医院内科ICU)，范俊平(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，韩江娜(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，黄慧(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，李太生(中国医学科学院北京协和医院感染科)，留永健(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，隆云(中国医学科学院北京协和医院重症医学科)，马小军(中国医学科学院北京协和医院感染科/医务处)，施举红(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，田欣伦(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，王京岚(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，翁利(中国医学科学院北京协和医院内科ICU)，王珞(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，王孟昭(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，谢怀娅(中国医学科学院北京协和医院内科)，徐燕(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，徐英春(中国医学科学院北京协和医院检验科)，杨燕丽(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，张波(中国医学科学院北京协和医院药剂科)，张弘(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，赵静(中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科)，张抒扬(中国医学科学院北京协和医院心内科/疑难重症及罕见病国家重点实验室)，朱华栋(中国医学科学院北京协和医院急诊科)

执笔人：范俊平，留永健，徐燕，田欣伦，王京岚