中药抗新型冠状病毒研究现状

★ 胥骞 戴慧 端木彦涛 李鸣 彭东明 王福东 李荣东 丁野 方磊（.湖南中医药大学药学院 长沙 4008；.湖南省药品检验研究院 长沙 4000）

冠状病毒是冠状病毒科的一种包被的、单链的、阳性的RNA 病毒［1］。根据新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床表现和流行趋势，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第3～7 版都将COVID-19 归类到中医“疫”病的范畴，病因为感受“疫戾”，病位在肺，基本病机为“湿、热、毒、瘀”。新冠病毒进入人体后，激活人体免疫细胞，释放细胞因子，致使血浆中多种炎症因子表达水平大幅提高，发生细胞因子风暴，又称之炎症风暴，它是COVID-19转化为重症的主要生理病理特征［2-3］。中医药对于疫病的治疗已经有几千年的历史，并且防治效果明显。从许多现代药理实验研究可知，许多中药中的有效成分具有直接抗病毒作用，同时还可以通过调节机体的炎症状态或免疫功能实现间接抗病毒作用，且毒副作用小，还有许多药食两用的中药对免疫系统具有双向调节作用［4］。现选取代表性的中药单味药、中药复方、中药联合西药参与COVID-19 预防辅助治疗的应用、功效、作用机制等方面进行综合阐述。

1 COVID-19 的防治现状

2019 年底于武汉市出现的不明原因肺炎，经春运高峰，不同程度地向全国各地扩散，病原体被鉴定为新型冠状病毒（SARS-CoV-2）。1937 年，冠状病毒在鸡的身上被首次发现。1968 年，这一种类的病毒被命名为冠状病毒。2002 年—2003 年，在我国部分地区暴发的非典型性肺炎（SARS），以及2012 年于沙特阿拉伯暴发的中东呼吸综合征（MERS），均被鉴定为由冠状病毒引起的大规模重大疫情。2020 年2 月11 日，世界卫生组织（WHO）将新型冠状病毒感染引发的疾病正式命名为2019 冠 状 病 毒 疾 病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。国际病毒分类委员会（ICTV）正式将新冠病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。

截 至2020 年10 月18 日24 时，国 内 累 计COVID-19 确诊病例85 685 例，累计治愈出院病例80 802 例，累计死亡病例4 634 例。境外已有200多个国家和地区发现有确诊人群，世卫组织网站最新数据显示，截至欧洲中部时间10 月17 日10 时33 分，全球COVID-19 确诊病例达39 023 292 例，死亡病例1 099 586 例。COVID-19 主要特征是有非常强的传染性、较长的潜伏期、临床症状复杂、广泛的容易被感染人群［5］。截至2020 年9 月19 日消息：在全球180 多个COVID-19 候选疫苗中，中国已有25 个COVID-19 疫苗进入临床试验或者临床前阶段，其中11 个已经进入临床阶段，4 个疫苗进入三期临床，占全球三期临床试验总数的44%。对于此病，临床上目前尚未有特效药，但是中医药在传染病的预防治疗上已经积累了数千年的经验［6］。针对COVID-19 中医中药不断地发挥出自己的独特优势，至今国家卫健委协同国家中医药管理局发布了七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，从第三版开始就新增加了中医药内容，而且内容在不断地更新。在整个抗疫过程中，中药发挥了不可替代的关键作用，在中国大多数地区有超九成的人接受了中医药治疗，部分地区在中后期治疗过程中，中医药的使用率甚至达到了100%。而且我国的医疗科研和疫情防控反应快速，中国科研人员在医疗救治的同时，针对COVID-19 中医药防治、传播和流行特征、社区防护管理、疫苗研发、诊疗方案、防控策略、临床用药等方面都积极地开展了研究。

2 单味中药的应用

具有抗病毒作用的中药有许多种，在国家中医药管理局发布的诊疗方案中，以及之后运用到临床实践进行疫情防控辅助治疗的处方中，常用的有金银花、麻黄、黄芩、柴胡、连翘、甘草、广藿香、黄芪、白术、防风等。

2.1 金银花

金银花中的有机酸类有效成分绿原酸和咖啡酸等均是抗病毒的有效成分。Ding 等［7］研究发现，在被流感病毒感染的犬肾细胞中，绿原酸可以通过与流感病毒的神经氨酸酶结合来抑制病毒的早期复制，从而抑制病毒活性。Zhou 等［8］研究发现，金银花中存在一种植物mRNA 即microRNA2911，MIR2911 可以通过抑制H1N1 病毒的复制，从而产生抗病毒作用。

宋亚玲等［9］研究发现，金银花中酚酸类成分游离的咖啡酸及其酯类化合物抗炎活性最强。其通过抑制脂多糖（LPS）诱导RAW264.7 细胞释放的NO、TNF-α、IL-6 等炎症介质和炎症因子产生抗炎作用。Park 等［10］研究发现，从韩国金银花中提取出的多酚类物质，通过抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和NF -κB 通路来抑制COX-2、iNOS以及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌，进而产生抗炎作用。毛淑敏等［11］研究发现，金银花多糖可以通过提高小鼠的脏器指数、血清溶血素水平以及IL-2 含量，从而提高环磷酰胺诱导的免疫低下小鼠模型的免疫功能。李立等［12］通过生物信息学分析研究发现，金银花可通过调节免疫通路中的金属蛋白酶家族（MMPs），从而对甲型流感产生免疫调节作用。

2.2 麻黄

麻黄中的生物碱类有效成分甲基麻黄碱、L-麻黄碱和D-伪麻黄碱均有明显的抗病毒作用。Wei WenYang 等［13］研究发现，麻黄汤和麻黄生物碱对甲型流感病毒感染的MDCK 细胞有显著的抑制病毒在体外增殖的作用。

2.3 黄芩

从黄芩根中分离提取的异黄芩素-8-甲醚（5,7,4’-三羟基-8-甲氧基黄酮，F36）有抑制流感病毒增殖的作用。扬克文等［14］研究发现，F36能以剂量依赖的方式抑制MDCK 细胞中流感A 和B 病毒的增殖。同时F36（120µM）还可以通过抑制病毒与脂质体融合来抑制病毒的增殖。Su 等［15］研究发现，黄芩苷可以通过干扰甲型流感病毒mRNA 中后期的复制和转录，以及抑制神经氨酸苷酶活性，从而达到抑制病毒增殖的作用。吴彤等［16］研究表明，黄芩苷可以通过抑制细胞内质网应激水平，以及抑制细胞凋亡，从而达到抗流感病毒的作用。黄芩苷在抗SARS 冠状病毒时也表现出显著的活性［17］。张海丽等［18］研究发现，汉黄芩素可以通过降低NF-κB 转录因子的核定位，导致其调控的炎症相关的基因转录水平降低，从而抑制巨噬细胞的炎症反应。

2.4 柴胡

柴胡中的主要化学成分有柴胡皂苷、黄酮、木脂素等。Su 等［19］通过研究柴胡提取物对甲型流感病毒感染的MDCK 细胞的影响，发现柴胡丙酮提取物通过抑制细胞趋化因子（RANTES）的分泌，对MDCK 细胞有显著的保护作用，且呈剂量依赖性，低浓度的柴胡提取物对MDCK 细胞的保护作用更明显。周王谊等［20］通过二甲苯致炎的小鼠实验发现，挥发油含量高的柴胡浸膏有明显的抗炎作用。

2.5 连翘

连翘的主要活性成分连翘酯苷、连翘苷具有良好的抗流感病毒作用。陈杲等［21］通过网络生物学分析发现，以连翘为主要成分的连花清瘟颗粒/胶囊，通过阻断丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，抑制病毒核糖核蛋白的输出，从而抑制病毒的增殖。段林建等［22］通过测定连翘苷对甲型流感病毒NP 基因转染的细胞内和上清核蛋白表达情况的实验研究，发现连翘苷可能通过抑制甲型流感病毒核蛋白与病毒RNA 结合，从而产生抗病毒作用。李立等通过生物信息学分析研究发现，连翘治疗甲型流感是通过作用于蛋白激酶C-α（PRKCA），从而起到免疫调节作用。

2.6 甘草

甘草的主要活性成分甘草醇和甘草酸有抗病毒作用。Toshihito Nomura 等［23］通过甘草提取物处理被感染的MDCK 细胞实验研究，发现甘草具有选择性抑制流感病毒蛋白合成的作用。黄筱钧等［24］通过探讨甘草体外抗呼吸道合胞病毒（RSV）作用的实验研究，发现甘草醇提取液在体外有显著的抑制RSV 增殖的作用。Sachiko Matsui 等［25］研究发现，甘草酸及其相关化合物可下调人肺成纤维细胞中炎症趋化因子IL-8 和Eotaxin 1 的生成。

2.7 广藿香

广藿香的主要活性成分广藿香醇和广藿香酮等有广泛的抗病毒作用。彭绍忠［26］研究发现，广藿香醇通过抑制促炎症因子TNF-α 的表达，同时提高抗炎症因子IL-10 及抗病毒因子IFN-γ 的表达，实现其抗病毒功能；通过抑制炎症因子一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE-2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，从而实现其抗炎作用；还可通过调节体液免疫和单核吞噬细胞功能实现其免疫调节作用。李楚文［27］的研究也发现，广藿香醇和广藿香酮通过抑制炎症介质产生，以及抑制COX-2 和INOS 的活性发挥其抗炎活性。

2.8 黄芪

黄芪的主要活性成分黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪黄酮有显著的免疫调节作用。宋泽庆等［28］研究发现，黄芪多糖通过影响IFN-γ、IL-4 分泌水平产生免疫调节作用。Qin 等［29］研究发现，黄芪提取物可通过激活巨噬细胞，增加肝素酶对免疫应答介质的迁移和释放，从而产生免疫调节作用。

此外，人参皂苷、茯苓多糖、三七皂苷、青蒿提取物等也具有抗炎、免疫调节的作用，也是治疗COVID-19 的潜在药物。

3 中药复方的应用

在国家卫健委办公厅、国家中医药管理局办公室下发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，确诊病例又分为轻型的寒湿郁肺证、湿热蕴肺证；普通型的湿毒郁肺证、寒湿阻肺证；重型的疫毒闭肺证、气营两燔证；以及危重型的中医内闭外脱证，各期各型均有相应的推荐处方。清肺排毒汤作为适用范围最广的推荐处方，适用于确诊病例全期治疗使用。其基础方剂为：麻黄9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15～30 g先煎、桂枝9 g、泽泻9 g、猪苓9 g、白术9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黄芩6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫菀9 g、款冬花9 g、射干9 g、细辛6 g、山药12 g、枳实6 g、陈皮6 g、藿香9 g［30］。经过进一步的临床救治观察，证实治疗COVID-19使用清肺排毒汤具有良好的疗效。

侯雯倩等［31］通过统计全国20 个省市发布的COVID-19 中医药预防方案，包含66 个预防方，发现其中涉及到的中药有解表药、清热药、芳香化湿药、补气药、补阴药，当中出现频次最多的是补气药，有扶助正气的功效，如甘草、黄芪、白术等；第二是清热药，有清热解毒、防御疫毒的功效，如石膏、金银花、连翘、黄芩等；第三是解表药，有祛风解表、提高卫外功能等功效，如防风、柴胡、白芷等。不同人群根据体质和具体情况用药比重也不同，普通人群以补气和清热药为主；密切接触人群在补气和清热的基础上，解表祛风用药增多；而体虚易感人群则以补气和解表药为主，清热药使用比重降低；儿童因为其特殊的生理特点，用药应该以清热药为主，补气药为辅。各类中药配伍为中药复方同时服用，相辅相成，从而达到抗炎、抗病毒以及增强免疫调节的功效，为我国抗击与预防COVID-19提供了有力的武器。

4 中药联用西药辅助治疗

对于此次突然暴发的COVID-19，国家卫健委和国家中医药管理局也多次联合发文，提倡中西医结合治疗，以缩短病程、提高疗效，减少危重症患者的发生率及病亡率。

夏文广等［32］通过对2020 年1 月15 日—2 月8 日湖北省中西医结合医院的52 例COVID-19 患者的调查分析发现，按照医疗干预方法不同，分为西药组18 例和中西药组34 例，具体干预方法见表1。研究结果如表2 所示，通过2 组患者的临床症状消失时间、体温复常时间、平均住院天数及中医证候量表评分比较可以看出，中西药组复常时间均少于西药组。通过研究发现，中西医结合治疗方案能明显缩短病程，减轻临床症状，减少向危重型转化。

表1 2组COVID-19患者医疗干预方法比较

表2 2组COVID-19患者临床症状消失时间、体温复常时间、平均住院天数及中医证候量表评分比较s）

表2 2组COVID-19患者临床症状消失时间、体温复常时间、平均住院天数及中医证候量表评分比较s）

韩园园等［33］研究发现对早期轻型以及普通型COVID-19 患者，在西医常规治疗基础上附加中医药治疗，可以快速缓解症状，有效防止向重症转化，加快恢复进程；而对于危重症患者，可以通过西医治疗获得有效的生命支持以及抑制并发症的出现，同时再配合使用中药注射液如参麦注射液、血必净注射液等，从而达到控制血氧饱和度、减少炎症因子释放的作用。若配合安宫牛黄丸等中药，可以有效保护脏器功能，降低危重症患者的病亡率。

中西医结合防治COVID-19 的方法在COVID-19的各个阶段都有良好的作用，在疫情尚未结束的今天，更加需要发挥中西医各自之长，相辅相成，优势互补，进一步提高COVID-19 治愈率，降低危重病人的病亡率，从而在抗击疫情的临床实践过程中发挥更大的作用。

5 研究中药参与抗COVID-19 潜在机制的方法和技术

为了进一步应对因2019-nCoV 感染引发的COVID-19 疫情，各地科研机构也根据相关方法和技术对一系列中药和中成药的化学成分、作用靶点和其核心活性化合物积极开展探索性研究。常用的方法和技术如数据挖掘、文献挖掘、网络药理学、分子对接技术等。相关方法和技术对应的研究成果见表3。

表3 相关方法和技术对应的研究成果

6 中药合理应用及用药监护

张力强等［37］通过对诊疗指南中中医诊疗方案的仔细阅读发现，对中药投入临床实践应用时应有的注意事项是方案中暂时缺失的，当中所涉及的中药在对特殊人群使用时可能会有不良反应的产生，以及进行协同用药时也可能会发生此类情况，随即整合了关于中药用药时的注意事项与药物联合应用时药物间的相互作用等方面的信息，可以在治疗COVID-19 时作为临床用药的参考信息。虽然中药对于预防和治疗COVID-19 有其一定的特色与优势，但应该充分认识到中药运用不合理及用药监护不当所带来的危害，医护人员争取做到用药前的谨慎小心，用药中的密切观察以及后期对信息反馈的收集。

7 讨论及展望

中药的治疗特征主要是多成分、多靶点、多途径，而这些特点对于复杂的疫情情况的防治匹配度极高，因此在病毒性肺炎的防治方面中医药具有明显的优势。单味中药既可以通过抗病毒的方式治疗病毒性肺炎，还可以通过抗炎和免疫调节的方式缓解COVID-19 引起的炎症风暴带来的损伤，增强自身免疫力、提高抗病毒能力，间接为治疗COVID-19 发挥作用。中药复方则可通过多味中药配伍，从不同的途径、不同的靶点同时发挥作用，各药相互协同，达到治疗COVID-19 的最佳疗效。中药联合西药治疗方法中，西药以抗病毒、抗感染和对症支持治疗为主，加以中药的抗病毒、抗炎性反应和免疫调节治疗，对症治疗的同时改善机体免疫功能。中药西药各取所长、优势互补，在此次疫情的救治中发挥着非常关键的作用。

至今对于COVID-19 的研究还处于初级阶段。疫苗研发虽已有突破性进展，但疫苗的具体临床疗效还需要时间进行考察，针对性治疗药物的开发也尚未完成。中医药在COVID-19 的防治方面尽管暂时取得了不错的临床效果，但是其治疗能力、精准预防能力还需要进一步地提高；其准确的作用机制、作用靶点、信号通路等方面也需要进一步研究。加强中医药理论现代化研究和多学科基础研究，不仅是未来研究中药治疗COVID-19 的理论基础，更是未来中医药事业发展的绝对方向。