美国超药品说明书用药制度的规制进路与借鉴*

王萍 徐娟 张静

一、问题的提出

超药品说明书用药（即药品未注册用法，以下简称“超说明书用药”）在全球医学界均属于较为常见的现象，在一些科室，如儿童，妇产科，肿瘤科等尤为普遍。所谓“超说明书用药”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等不在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内。[1]由于医疗的专业性壁垒以及超说明书用药本身所面临的伦理价值冲突，对于超说明书用药是否合法合规，我国现有法律规制长期处于缺位状态而未曾予以明晰。《处方管理办法》第十四条规定，医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范和药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。从“应当”两字以及将“药品说明书”与“诊疗规范”并列的语义分析，似乎超说明书用药在立法看来并非妥当；但是，在由卫健委发布的《三级综合医院评审标准实施细则》中，规定了在医疗机构评审中，需要建立超说明书用药管理的规定和程序，其中超说明书用药备案、特殊情况知情告知以及用药监护是三个重要步骤，似乎又承认了实务中超说明书用药的基础合法性。这里立法的含糊，导致了司法判决的不统一——在超说明书用药所导致的医疗损害责任的案件中，法院作出了需要承担责任和不需要承担责任的判决。①

《中华人民共和国医师法》（以下简作《医师法》）在第二十九条第二款首次对“超说明书用药”予以明确：“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。”自此，超说明书用药的合法性得到确认，一定程度上解决了实务中的困惑。但是，《医师法》未进一步明确规定超说明书用药的标准，且将超说明书用药的制度构建交给医疗机构，这一定程度上可能导致实务中的混乱。立法中的谨慎考量，与医疗实践本身的复杂性和专业性不无关系，但这并不意味着进一步明晰超说明书用药制度不可能且不现实，因此对超说明书用药的法律规制，仍需进一步探索。

它山之石可以攻玉。美国联邦食品和药品监督管理局（以下简称“FDA”）曾首创了药品审批监管制度；该制度依据药品说明书对药品的有效性与安全性进行检验，然后再通过审批让药品进入市场。该制度影响全球，成为新兴药品进入市场的必备程序之一。超说明书用药制度基于药品审批与监管制度而衍生出来；没有经过FDA 审查和批准的药品使用，即为药品超说明书使用。②美国对超说明书用药的法律规制体系，一定程度上可以为我国提供借鉴与思考。

二、美国超说明书用药的规制背景、缘由及沿革

（一）美国“超说明书用药”概念解析

“超说明书用药”，在美国通常被称为“off-label use”或者“unlabeled use”③“un-approved use”[2]等，这里需要注意中美两国在词义表达上的差异。根据美国《联邦食品药品和化妆品法案》第三百二十一条k款的规定，“label”是指任何物品或其任何容器或包装上的所有标签和其他书面、印刷或图形材料，或伴随此类物品的所有标签和其他书面、印刷或图形材料④；第三百二十一条m 款规定，“labeling”是指任何物品、包装或容器上的，或者伴随此类物品、包装或容器的所有标签或者其他书面、印刷或图形材料⑤。由此可见，美国法上所谓的“标签”一词的外延比我国更为广泛。但是，鉴于药品说明书包含了药品使用的详细信息，而其他（诸如包装）信息通常则包含在药品说明书内容之内，从这个视角而言，两者的外延在相当程度上又是重合的。考虑到两者的内涵，本文将“off-label use”和“超药品说明书用药”通用之。

（二）美国超说明书用药的现状、缘由及沿革

美国超说明书用药在医疗领域中普遍存在，且已持续多年。[3]2006 年，一份来自《国际医学档案》研究表明，在2001年全美医师7.25亿次的处方行为中，大约有21%是超说明书用药，其中仅有27%有科学证据支撑。[4]一些特殊科室中，超说明书用药比重更高，如新生儿中超说明书用药高达95%。[5]

美国超说明书用药如此普遍存在，有其现实原因。首先，药品说明书落后或偏离实际功效的现象时有发生，药品功效处于持续发展之中，有些功效往往在上市后的医疗中才发现。比如，阿司匹林上市之初仅作为一种非甾体抗炎药存在，其抗凝血功能是在其后的医疗实践中才确认。在阿司匹林的抗凝血功能获批之前，医师对阿司匹林凝血功能的运用即为典型的超说明书用药。其次，由于审批程序复杂、时限较长，医药公司申请药品审批之时，往往只集中在药品的主要功效，而忽略其非主要功效，这也使得药品说明书所记载的功效可能小于实际疗效。再次，药品上市审批所必经的临床试验往往将儿童和孕妇等体质敏感人群排除在外，与之相适应的，药品上市申请之时，孕妇与儿童或其他特殊群体同样不纳入适应症适用人群。“孕妇与儿童不宜服用”，“或者孕妇及儿童服用遵医嘱”等类似表述，并非意味着孕妇与儿童一定不适宜服用，有可能是临床试验中没有在该特定人群中进行，从而无法验证其安全性和有效性。但是，这种对特定人群的回避，其结果反而可能造成针对该类特定人群的药物较为匮乏。这也是超说明书用药在儿科、妇产科等科室较为常见的原因之一。最后，人类还面对着众多无法攻克的疾病，有效药物匮乏或现有药物治疗效果不甚理想；而基于专业知识和经验，医生有可能将同一机理或者近似机理的药物运用在该类疾病的治疗中，这在医疗实践中非常普遍。

总之，医疗行为固然是人类经验的总结与科学进步的体现，但是，医疗实践是将一般经验用于具体个体的过程，鉴于个体的体质、病情各不相同，医疗行为带有一定探索性和冒险性。超药品说明书的药物使用，某种程度上可以视为其探索性与风险性的体现之一。当然，这与美国医药学理念有重大关系。美国医药学界认为，医师是患者最佳治疗方案的判断者。当医师以其专业知识和能力作出判断时，社会应当尊重这种判断。此种情境的形成，有医学本身的专业壁垒问题，也与历史情境相关。对此，FDA也有明确表态，强调依据《联邦食品药品和化妆品法案》不会限制医师的处方权，药品上市后，医生的诊疗方案可合理地调整甚至可以超说明书规定使用。[6]不仅美国如此，事实上，全球大部分国家或地区均允许超药品说明书用药的存在，诸如德国、英国等，对此也采取了肯定的态度。美国对于超说明书用药规制的特殊性，更多在于其规制路径与规制机制，即能对超说明书用药带来的风险加以适度控制，既兼顾对患者治疗的现实需求，又防止架空“新药审批制度”。

三、美国对超药品说明书之规制的进路与机制

超药品说明书用药在美国较为普遍，有其存在的现实基础。但是，对于超说明书用药的“过度泛滥”和“缺乏有力科学依据支撑”，批评声音也不绝于耳。批评者认为，如果毫无限制地允许超说明书用药，必将架空美国药品审批制度，给患者带来风险。[7]不同于说明书内用药经过了严格的安全性和有效性测试，超说明书用药在其安全性和疗效层面更多地依赖于医者个体的探索与经验总结，而个体经验与特定环境、特定患者、特定医师等密切相关，对其他医师并不一定具有普遍的适用性。如何在保障患者利益、公众健康与尊重医师的自主性、专业性之间取得平衡，是一道难题，对此，美国较好地解决了这一问题。

（一）联邦州对超说明书用药的管理权限

对于行业的管理权，在美国历史上属于警察权的范畴，其权力由联邦各州保留。⑥《联邦食品药品和化妆品法案》第三百九十六条规定，医学治疗中的任何内容均不得解释为限制或干扰医疗保健从业者在其与患者的合法关系下为患者开具处方或使用任何合法销售的医疗器械的权利。⑦也就是说，联邦原则上不得限制医疗保健从业者开具处方的权利，只要该权利建立在合法的医患关系之上，这体现了对医师的信赖以及对医师自主权的尊重，昭示该领域是州权力的支配领域。由此可见，对超说明书用药的法律规制，并非联邦权力可支配的领域。

然而，事实上，州权力对此并不热衷，州的立法、行政及司法，均极少介入和干预医师超说明书用药问题。“虽然传统而言，对医师的规制属于州权力范畴。”⑧法院也认为，传统上执业证书的授予和规制属于州的权力。⑨事实上，对于医师超说明书用药，各州极少加以干涉、基本采取尊重专业领域的态度。总体而言，州法采取了尊重医疗自主的理念；而在超说明书用药问题上极为罕见的规制措施，主要集中在是否禁止利用超说明书用药用于堕胎。可以说，在超说明书用药的使用及销售问题上，州立法基本是“缺席”的。这一定程度上维护了医师的自主权，有助于医师自主判断是否用药，让患者迅速有效地得到救治；但是，也有可能造成患者在超说明书用药过程中权利被侵害而无法得到救济，一定程度上也有架空联邦药品上市审批制度的风险。

（二）联邦对超说明书用药的规制进路：州际贸易与参考指南

州权力的“无动于衷”，让超说明书用药的法律规制问题又回到了联邦层面。“超说明书用药”这一词的由来，源于FDA 对药品与医疗器械的审批制度。1937 年美国磺胺酏事件激发了美国政府和公众对于药品安全和大众健康的担忧，促使1938 年《联邦食品药品和化妆品法案》通过。该法案首次要求药品销售之前需要通过安全性验证，提交有关药品标示（药品说明书），对此进行审查监督的正是FDA[8]，其审查明确要求药品必须附带详细的说明书。20世纪60年代，药品有效性检测被写进法律。

FDA 对药品超说明书的规制包括两个层面，一是州际药品销售与推广，二是为超药品说明书的适用依据提供参考性指南⑩，后者作为指引和指南，不具有法律约束力。

1.药品销售与药品使用的分别规制模式。

FDA 成立之初并没有审批职能。1937 年磺胺酏事件，使美国政府和人民意识到公众服用药品和使用医疗器械面临着风险，因为药品未经临床证实其安全性和有效性就上市了。尽管医生的专业能力可以就治疗作出决定，但是这些判断往往依赖于传闻式经验和预备性的医学研究——往往无法确保其安全性和有效性。对公众健康的关注，使FDA不仅注意到未通过FDA批准或者备案药品的使用，还关注到已经批准的药品，因为一种已批准的适应症和适用方法并不意味着另一种新的使用是安全和有效的，FDA 需要在每种使用的利益和风险之间取得平衡。基于上述原因，美国《联邦食品药品和化妆品法案》作出明确规定，任何药品和医疗器械在上市之前，必须提交有关该药品的说明书（拟用于该药物的说明书样本）○1；FDA对说明书内容进行审查，只限于审查说明书提交的预期用途（intended use）。有一个普遍的认识误区认为FDA审批药品的所有用途，而事实上其只审批申请者递交的预期用途，更确切地说，FDA 是对相关产品预期用途的市场销售和说明进行审查和备案。○12根据药物种类的不同，美国对药品说明书的要求也有所区别。FDA将药物分为柜台药和处方药。处方药要求标识警示、预防措施、临床药理学、使用指示、禁忌症和副作用等有关药品安全性和药效性的必要信息；柜台药要求包含药品事实、活性成分、适应症、警告、使用指示和非活性成分等。○13

通常情况下，超说明书用药是在“专业中介者原则”下执行，该原则主要针对处方药，意即药品生产厂商必须通过药品说明书向医师说明药品信息，然后再由医师向消费者说明。该原则的含义主要有以下内容：从规制目标群体而言，FDA并不介入医师执业领域，而是将目标群体聚焦于药品生产和经营企业。为了避免药品生产和销售企业大肆推广药品的超说明书使用，FDA 规定药品生产经营商不得进行超说明书用药的促销行为。《联邦食品药品和化妆品法案》第三百三十一条第一款和第二款规定了对食品、药品、医疗器械与化妆品标签不当行为的禁止：第一款规定，禁止将掺假或贴假标签的任何食品、药品、医疗器械、烟草产品或化妆品引入州际贸易或在州际贸易中交付；第二款规定，禁止在州际贸易中对任何食品、药品、医疗器械、烟草产品或化妆品进行掺假或贴错标签。○14此外，该法第三百五十二条有关药品与医疗器械的标示不当（misbranded）中，（a）项把错误的和使人误解的说明书定义为“如果药品或者医疗器械的标示错误或者在任何方面使人误解（if its labeling is false or misleading in any particular）”。未在药品说明书列明的使用，包括超剂量、超适用人群、超用途和超使用方式使用等，均被视为标示错误或者使人误解，理由是“用于未经批准用途的已批准处方药（无论是否在说明书中提及）都将被视为贴错标签（说明书），因为该药物不符合监管豁免要求，即其说明书应具有“充分的使用说明”○15。同样，用于未经批准使用的医疗器械也会被视为掺假和贴错标签。药品生产和销售企业推销任何未被FDA 判断为安全有效的药品使用方式均被禁止，严重者可能构成刑事犯罪，公司要依据《联邦食品药品和化妆品法案》《联邦虚假申报法》（False Claim Act）承担责任。[9]

1997 年通过的《联邦食品和药品管理现代化法》（Food and Drug Administration Modernization Act）允许药品生产企业向医生或者其他医疗保健行业从业者发放讨论药品新用法的书面资料，包括已经向FDA 提出超说明书使用的适应症申请，医药生产企业是该临床试验的资助者以及60 日前向FDA 提交记载有超说明书使用的研究报告等。○16但是，这一举措受到了挑战。经历了宪法诉讼之后○17，FDA进行了修正解释，认为即使医药生产企业并未遵守《联邦食品和药品管理现代化法》，FDA也不会将违反规定本身就视为违法行为看待○18。但是其也并未否认其可能会结合其他情境追究医药生产企业的相关责任；而如何结合，其具体情境和条件如何，FDA并未进一步明晰。

2.参考性指引模式。

在有拘束力的法律条款的制定、解释以及适用之外，FDA通过另一种方式，对于药品生产和经营企业的营销活动进行引导，这就是所谓的“指引形式”。2009年FDA发布了《关于已批准药物和已批准或已备案医疗器械的未批准新用途的医学期刊文章和医学或科学参考出版物分发的示范规范》”（以下简作《2009 年指引》）○19。该规范主要对医药生产企业分发期刊文章和科学互殴医学参考出版物进行指引。2014 年FDA 对《2009 年指引》进行修订（以下简作《2014 年指引》），阐明了其对于医药生产企业分发科学或医学参考文章的态度。⑳《2014年指引》重申了《2009年指引》的立场，即该指引本身并不具有法律约束力，不对FDA 和公众产生任何约束。但是，鉴于FDA在美国食品药品领域监管的影响力，该指引依然受到广泛关注。

《2014 年指引》回应临床实践指南应用中的问题，其中包括有关超说明书用药的信息。根据FDA的长期政策和实践，如果制造商按照本指南的建议推广科学或医学出版物，FDA 不打算将此类推广视为制造商意图将产品用于未批准的新用途的证据。推广科学或者医学出版物需要满足如下要求才被认为具备合法性：刊登超说明书用药文章的杂志必须有具有专业判断能力的专家组成的编辑委员会；这些专家必须独立于该杂志且能够客观进行审查；被药品生产厂商分发的文章必须经过同行评审并按照同行评审程序发表，必须包含充分且规制良好的临床试验的相关信息；这些临床试验被专家认为具有科学合理性，这些临床试验可评估药物或设备的安全性或有效性等等。通过上述指引，FDA 为药品生产和销售厂商合法地宣传超说明书用药提供了指引。

四、我国超说明书用药法律机制之完善的思考

二十世纪中叶以来，随着生物医学的发展，人类开启了探索医学科学的奇迹，引发了医学科学和人文伦理之间一定程度上的紧张。医学科技发展如何坚守治病救人、坚守伦理道德底线？超说明书用药问题充分体现了这一点。《医师法》已经确认了超说明书用药的合法性，但是，必须满足相应条件才可以实施超说明书用药，将超说明书用药的风险控制在可控范围内。相对于已然经过临床试验、国家审批监督等多重验证有效性与安全性的药品，超说明书用药显然有所不足。《医师法》对超说明书用药规定的适用条件，包括知情同意规则、循证医学支撑以及必须在无药可用或者没有更好治疗手段的情境下才能使用，除此之外，并无进一步规范，这既需要医学实践的累积支撑，也需要考察借鉴他国有益做法。

（一）在良好医患关系基础上进一步提高医师自主权

美国超说明书用药制度中对国家权力的抑制和对医师的尊重，值得借鉴。医疗领域具有较强的专业壁垒，除了患者本人之外，医师是患者利益的最佳判断者，将专业的事由专业人士从事，让医师与患者充分沟通并自主判断是否可以超说明书用药，是超说明书用药法律制度的起点与基本原则。我国在超说明书用药制度的设计上，条件可以进一步放宽。如果超说明书用药更有利于患者，即可以适用。判断权应当交给医师，医师在患者知情同意的基础上即可以运用该规则。

（二）对超说明书用药的销售与使用分别规制

美国对超说明书用药经销和使用领域分别规制，可资借鉴。新药品被批准上市之后，有可能出现药品超说明书经销和超说明书使用的情境。经销面对的是整个人群，医师面对的是患者个体，从风险可控性角度而言，对经销进行一定程度的严格控制是有必要的，但是，在药品超说明书用药使用之时相对宽松也是有理由的。

我国目前对超说明书用药的法律规制基本集中在医学治疗中，忽视了药品经销这一领域。事实上，药品要历经生产-经销-使用的过程。对超说明书用药的规制，还需要关注生产经销厂家对于超说明书用药的营销。美国做法值得借鉴，即将超说明书用药的用药实践和医药生产经销厂家的营销分开管理，既尊重医师自主性，又对超说明书用药的宣传经销采取谨慎的态度。

（三）FDA的“指引”模式可资参考

FDA 推行的“指引”方式不具有法律效力，但其一定程度上起到了很好的示范作用，不仅对药品经销产生影响，也对医师超说明书合理使用药品提供了指引。我国卫生健康主管部门或药品监督主管部门可以考虑采用示范指引方式推动超药品说明书使用的规范化。当然，主管部门也可将权限下放到全国性协会等行业组织，以行业自治的方式推行超药品说明书使用的规范化，也不失为一种可行路径。

但是，也必须注意到，美国对于超说明书用药的规制是与其联邦制密切相关的，有其独特的历史与政治体制背景，全盘效仿未必合适。尤其是，州权力对超说明书用药的“忽视”和联邦权力的克制退缩的态度，造成了美国在超说明书用药规制层面的不统一以及过于宽松的态势。这种过于依赖医师团体的自觉性、大规模压缩法律调整空间的模式，不仅在现实中可能架空药品上市审批制度，也会侵害患者的生命健康和其他基本权利的实现。这是美国现行规制机制的不足之处，值得我国警惕。我国目前统一以药监部门为主导的规制机制，实践证明运行有效，今后应坚持并进一步完善。

五、结语

总之，从美国立法而言，无论是联邦立法还是州立法，均对超说明书用药采取了克制的态度。在尊重医者自主的基础上，对于医者超说明书用药采取了不加以干涉的态度。这种做法有其优势，在一定程度上能够充分发挥医师的自主性。其对药品经销与药品使用分别规制的做法，也值得我国借鉴与思考。但是其在联邦制体制下呈现的规制权力的不统一，容易造成法律规制层面的空缺与冲突，也是我国需要警惕的。因此，坚持以药监部门为主导的规制机制，进一步扩大医师的自主权，维护与改善良好的医患关系，从而实现超说明书用药的法律规制在药品安全性和有效性及患者及时得到良好治疗之间取得良性平衡，可能是我国未来立法与法律实施需要关注的方向。

注释

①杜博冉，冯欣，史湘君，等.超说明书用药司法判例中的药学分析[J].中国药学，2018（21）:1876-1880；祁骏升，计雅纯，李娟，等.超说明书用药相关医疗损害责任纠纷案例分析[J].药物流行病学杂志，2021（5）:321-325；“中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院与刘伟灵等医疗纠纷案”，（2021）豫01民终6881号；“南方医科大学珠江医院与胡建刚等医疗纠纷案”，（2021）粤01民终16232号等。

②21 U.S.C.§360aaa-5（4）（A）（2000）.

③Use of Approved Drugs for Unlabeled Indications，12 Food&Drug Bull.5（1982）.

④21 U.S.C.§321（k），the term “label” means a display of written，printed，or graphic matter upon the immediate container of any article；and a requirement made by or under authority of this chapter that any word，statement，or other information appear on the label shall not be considered to be complied with unless such word，statement，or other information also appears on the outside container or wrapper，if any there be，of the retail package of such article，or is easily legible through the outside container or wrapper.

⑤21 U.S.C. §321（m），the term “labeling” means all labels and other written，printed，or graphic matter（1）upon any article or any of its containers or wrappers，or（2）accompanying such article.

⑥See People v. Rogers，641 N.W.2d 595，605（Mich. Ct.App. 2001）（observing that “[i]t is well established that a state can legitimately impose broad regulations on the practice of medicine through its police powers”）.

⑦21 U.S.C. §396，Nothing in this chapter shall be construed to limit or interfere with the authority of a health care practitioner to prescribe or administer any legally marketed device to a patient for any condition or disease within a legitimate health care practitioner-patient relationship.

⑧Goldfarb v.Va.State Bar，421 U.S.773，792（1975）.

⑨Edinboro Coll. Park Apartments v. Edinboro Univ.Found.，850 F.3d 567，577 n.9（3d Cir.2017）.

⑩⑳US Department of Health and Human Services，Food and Drug Administation，Guildance or Industry Distributing Scientific and Medical Publictions on Unapproved New Uses——Recommended Practices，2014.

[11]21 U.S.C.§355b（1）（A）（i）（2022）（drugs），21 U.S.C.§360c（i）（1）（E）（i）（2021）（devices）.

[12]New Drug Application（NDA），U.S. Food & Drug Adminstation，www.fda.gov/drugs/types-applications/new-drugapplication-nda（last updated May 10，2022）（“The law is intended to assure consumers ... that drugs and devices are safe and effective for their intended uses”）.

[13]21 C.F.R.§201.56（d）（1998）.

[14] 21 U.S.C. §331a，the following acts and the causing thereof are prohibited: the introduction or delivery for introduction into interstate commerce of any food，drug，device，tobacco product，or cosmetic that is adulterated or misbranded. 21 U.S.C. §331b，the adulteration or misbranding of any food，drug，device，tobacco product，or cosmetic in interstate commerce.

[15]U.S. Depanrtment of Health and Human Services Food and Drug Administration，Gulildance for Industry Distributing Scientific and Medical Publications on Unapproved New Uses-Recommended Practices，4.

[16]21 U.S.C.§260 aaa.

[17]Weaver v.Reagen，886 F.2d 194（1989）；Buckman Co.v. Plaintiffs’Legal Committee，531 U.S. 341（2001）；U.S.v.Caronia，703F.3d 149（2012）.

[18]U.S. Food and Drug Administration，Decision in Washington Legal Foundation v.Henney，65 Fed.Reg.14286，March 16th，2000，https://www.federalregister.gov/documents/2000/03/16/00-6422/decision-in-washington-legal-foundationvhenney.

[19]U.S. Food and Drug Administration，Good Reprint Practices for the Distribution of Medical Journal Articles and Medical or Scientific Reference Publications on Unapproved New Uses of Approved Drugs and Approved or Cleared Medical Devices，2009.