基于fMRI 的针刺脑效应文献计量学分析

高山山，孙继飞，马 跃，郭春蕾，罗 屹，陈庆燕，刘 勇，刘 波，方继良

1.中国中医科学院广安门医院放射科，北京 100053；2.西南医科大学附属中医医院磁共振科，四川 泸州 646000；3.广东省中医院放射科，广东 广州510120

针刺作为中医非药物疗法的主要技术，疗效明确，且不良反应小。自1979 年WHO 宣布针刺可治疗43 种疾病后，针刺疗法逐渐得到广泛认可。据WHO 2019 年统计，已有103 个国家认可使用针刺疗法，其中18 个已将针刺疗法纳入医保体系。针刺作用机制一直是临床关注的重点。20 世纪90 年代末哈佛大学学者报道，使用fMRI 可观察到针刺合谷穴和足三里穴实时的脑功能影像改变［1］，此后，fMRI技术因其无创、客观、可定量分析的特点越来越为研究者所重视。本研究采用文献计量学的分析方法，统计分析近5 年基于fMRI 的针刺治疗脑效应研究，从而为后续的针刺fMRI 研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索2017 年1 月1 日至2022 年1 月1 日发表在PubMed 数据库和中国知网数据库的学术期刊文献。

Pubmed 数据库以“Acupuncture” ［Mesh］ OR“Acupuncture Therapy” ［Mesh］ OR “Acupuncture，Ear” ［Mesh］ OR “Acupuncture Points” ［Mesh］ OR“Acupuncture Analgesia” ［Mesh］ OR “Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation” OR “Vagus Nerve Stimulation” AND “Magnetic Resonance Imaging”［Mesh］ OR “fMRI” ［Text Word］为检索词进行主题词与关键词的检索，仅限英文发表。中国知网数据库以“主题=同义词扩展（针刺）OR 主题=同义词扩展（耳穴）OR 主题=同义词扩展（迷走神经刺激）AND 主题=同义词扩展（fMRI）OR（题名=同义词扩展（针刺）OR 题名=同义词扩展（耳穴）OR 题名=同义词扩展（迷走神经刺激）OR 题名=同义词扩展（fMRI）AND 发表时间Between（2017-01-01，2021-12-31）（模糊匹配）”进行模糊检索。

1.2 文献筛选

①纳入标准：研究对象为人类；使用针刺疗法为唯一观察变量（包含手针、电针、耳针、激光针、穴位埋线、经皮穴位电刺激等）；研究手段需包含基于BOLD 成像的fMRI；研究内容为脑效应机制。英文文献需被SCI 收录。

②排除标准：研究对象为动物；干预方式为灸法、拔罐、推拿等非针刺方法；文献类型为个案报道、个人经验总结、临床研究方案、综述、荟萃分析、系统评价等非原始或非临床研究类文献；学位论文、会议论文；不能获取全文、信息不全、重复发表的文章。

1.3 文献数据提取

文献信息提取条目包括：文献基本信息（发表时间、通信作者国籍和单位、受资助情况）、研究主题（穴位特异性、针刺治疗的脑效应、影响针刺效果的因素、其他；疾病种类）、研究设计（针刺操作形式、纳入对象类型和样本量、试验设计和分析方法）。

2 结果

以上述检索方法检索到英文文献221 篇，中文文献322 篇；经上述标准纳入、排除后，共纳入文献117 篇，其中英文文献37 篇，中文文献80 篇。

2.1 文献基本信息

2017—2021 年间，使用fMRI 探索针刺脑效应的研究整体呈上升趋势，且于2021 年达到高峰（图1）。37 篇英文文献中，以我国学者发表数量最多（23 篇），其次为美国（12 篇），日本、德国各1 篇；美国主要以马萨诸塞州查尔斯顿哈佛医学院开展此类研究（7 篇），12 篇中主要以孔健开展此类研究10 篇。我国开展此类研究的各研究机构和单位主要是黑龙江中医药大学及其附属医院（23 篇）、广州中医药大学及其附属医院（13 篇）、中国中医科学院（9 篇）、上海中医药大学及其附属医院（9 篇）、北京中医药大学及其附属医院（7 篇）、成都中医药大学（6 篇）。英文文献均有2 项以上基金支持，中文文献中仅5 篇无基金支持，其余均有基金支持。117 篇文献中，排名前3 位的资金来源分别是我国国家自然科学基金（33 篇）、国家重点研发计划（9 篇）、黑龙江省自然科学基金（8 篇）。

图1 2017—2021 年中英文发表基于fMRI 的针刺脑效应文献数量应文献涉及的疾病种类

2.2 研究主题

纳入的文献按研究主题可分为针刺治疗的脑效应研究（96 篇）、经穴特异性研究（84 篇）、影响针刺效果的因素研究（15 篇）和其他研究（5 篇）4 类。针刺治疗的脑效应研究文献中，除30 篇仅以健康人为研究对象外，余87 篇中研究中风的文献最多（22 篇），其次为偏头痛（15 篇），再次为失眠（9 篇），具体包含疾病情况见图2。经穴特异性研究中，单穴位研究18 篇，组合穴位研究66 篇。纳入的研究中影响针刺效果因素的研究有性别（3 篇）、呼吸（1 篇）、年龄（3 篇）、针刺形式（4 篇）、意念（2 篇）、刺激频率（2 篇）。

图2 2017—2021 年中英文发表基于fMRI 的针刺脑效

2.3 研究设计

2.3.1 针刺操作的形式 纳入的117 篇文献中，头针3 篇，腹针2 篇，耳刺激16 篇，余96 篇均为体针。就刺激方式而言，使用电针或电刺激32 篇，使用模拟激光针3 篇，余82 篇均为手针。82 篇使用手针的文献中，12 篇仅以得气为标准，1 篇使用补法，其余文献均使用平补平泻手法。

2.3.2 纳入对象的类型和样本量 117 篇文献中，87 篇以患者为研究对象，其中22 篇包含健康对照组，65 篇仅以患者为研究对象；30 篇仅以健康人为研究对象。若样本量以单组样本量进行统计（同一研究单组样本量不等者仅以较少者记录），75 篇样本量≤20 例，40 篇样本量21～50 例，2 篇样本量＞50 例。其中，7 篇文献总样本量超过100 例，最大样本量为198 例。117 篇文献单组样本量具体构成情况见图3。

图3 2017—2021 年中英文发表基于fMRI 针刺脑效应文献的单组样本量 图4 2017—2021 年中英文发表基于fMRI 针刺脑效应文献的分析方法和使用软件情况 注：ALFF，低频振幅；fALFF，比率低频振幅；SPM，；rs-FC，静息态功能连接；ReHo，局部一致性。

2.3.3 试验设计和分析方法 117 篇文献中，5 篇使用1.5 T 的MRI 设备，2 篇使用7.0 T 设备，余110 篇均使用3.0 T MRI 设备完成试验。117 篇中，74 篇采用治疗前后静息态fMRI 结果对比；43 篇使用任务态设计中，26 篇为标准模块设计，12 篇为非重复事件设计，1 篇为事件相关设计，4 篇为混合设计。117 篇文献中，104 篇使用单一分析方法，其中39 篇使用静息态功能连接（rs-FC）分析，19 篇使用低频振幅（ALFF）进行研究，18 篇使用局部一致性（ReHo）进行分析，8 篇使用SPM 软件观察激活脑区，6 篇使用比率低频振幅幅度（fALFF）进行分析，14 篇使用其他方法和软件［图论2 篇，FSL 软件3 篇，GLM 模型2 篇，独立成分分析（ICA）2 篇，典型相关分析（CCA）2 篇］；13 篇使用2 种及以上软件和分析方法进行研究。纳入文献的具体分析方法及软件使用情况见图4。

3 讨论

fMRI 利用血液动力学中BOLD 的对比度变化对脑功能活动进行成像［2］，因其无创、可重复、时空分辨力均衡、可定量分析的特点，在大脑功能研究领域被广泛使用。fMRI 技术按其研究目的，可分为静息态和任务态2 种，其中任务态又按其设计分为组块设计和事件相关设计等。fMRI 为针刺手法和穴位特异性等的研究提供了新的中枢效应的科学依据。

3.1 研究开展基本概况

国内外关于针刺的fMRI 研究均以高校及其附属单位为主，纳入的37 篇英文文献中，共纳入23 篇我国学者的研究；美国12 篇，其中哈佛大学及其麻省总医院为主要研究单位，纳入9 篇；日本、德国各1 篇，但各单位之间合作较多，跨国合作常见。纳入的全部文献中，仅5 篇中文文献无基金支持，其余均有省级及以上基金支持。文献量总体呈年度上升趋势，并于2021 年达到高峰，表明各国仍重视开展针刺的脑效应研究。

3.2 研究主题和受试者纳入

纳入文献的研究主题主要是针刺治疗的脑效应研究（96 篇）、经穴特异性研究（84 篇）；约71.4%（87 篇）的研究以病理状态针刺治疗的中枢效应机制为研究目的，成为近年来的主流；仅在健康人身上探索针刺的脑效应成为少数（30 篇），与以往研究［3］报道不同。这一现象说明针刺治疗的有效性已被广泛承认，但其作用机制仍待探索。研究者们的关注点也从针刺理论的正确性转到在临床有效的基础上对治疗机制的探索。在疾病的选择上，近5 年研究者们以神经系统的功能障碍疾病［4-5］和慢性疼痛性疾病［6-7］为主要研究对象，还涉及了慢性心力衰竭、耳鸣、高血压、哮喘等慢性疾病，这与此类疾病的特点和针刺的临床优势有关，表明此类研究已更加贴合临床，以临床应用和疗效为着眼点。就针刺理论而言，在同一针刺操作下，生理状态与病理状态下的穴位功能对针刺的反应和功用是不同的［8-9］，本研究纳入的研究结论与此理论相符，为经穴特异性理论提供了依据。

本研究纳入的文献中，针刺方式包括手针、电针，以及激光针和经皮耳迷走神经电刺激。激光针是一种无痛感的使用热激光刺激特定部位或穴位完成针刺过程的疗法，其最大的特点是针刺过程中无疼痛感，故可应用于研究针刺疗法的安慰剂效应。本研究纳入的2 篇文献考虑了针刺镇痛的心理效应［10-11］，表明针刺的体感对于慢性疼痛性疾病患者也可起到治疗作用，且通过提高患者的心理预期加强疗效，这与传统中医理论中要求的“治神”［12-13］不谋而合。此外，耳迷走神经电刺激近年来也成为研究使用的热点方式，被用于多种慢性疾病的辅助治疗［14-17］。经皮耳迷走神经电刺激的理论基础为传统中医耳穴理论与现代解剖发现的耳廓为体表迷走神经分布之处的结合，电刺激耳廓达到治疗和预防疾病的作用，具有无创、无痛、稳定可控的特点；提示后续针刺脑效应相关研究的开展也可在针刺方式上创新和大胆发挥。另外，在数据采集过程中，使用柔性线圈等也有利于提高数据质量［18］，后续研究也可再进行优化。

3.3 研究设计的科学性

纳入的117 篇文献中，65.8%（75/117）的文献单组样本量≤20 例，最小单组样本量5 例，最大单组样本量99 例，最大总样本量198 例。根据研究目不同，使用针刺作为补充治疗手法的研究应加入安慰剂对照组，最小样本量使用单侧有效性检验设计确定；本研究纳入的文献均未提及样本量计算，均以临床实际纳入情况进行试验。就fMRI 的样本量设计而言，Desmond 等［19］在2002年通过体感干预健康人认知功能的fMRI 试验证明12 例的单组样本量可作为fMRI 试验中的最小样本量；2009 年罗马工作组［20］通过一项回顾性研究亦证实了这一结果，并说明若在患者中开展fMRI 研究，应考虑细微病理的平均差异较小，因此需要更大的样本量以保证统计学意义。因此，建议后续拟开展此类试验的研究者们在条件允许的情况下，应考虑个体因素，尽量扩大样本量。

在静息态fMRI 的试验设计中，任务态数据的采集与静息态可能存在穿插，故而应严格把握时间点。本研究纳入各文献使用的针刺后采集时间不同，且使用的MRI 设备参数不同。涉及任务态的研究中约2/3 使用组块设计，但因针刺本身具有后效应［21］，此种设计可能对最终结果有干扰，故而数据采集的时间点尚需进一步研究和规范。同时，可开展一些基于中医理论本身的时间相关的研究，如经穴在不同时辰下的状态［22］。在选用的数据分析和处理方法中，以功能连接分析方法为多见，且多数使用单一分析方法，应在后续研究中采用多种分析方法全面分析研究主题下的脑效应，并结合多模态MRI 方法开展进一步研究。

综上所述，近5 年基于静息态fMRI 的针刺脑效应机制的研究仍是热点，其研究对象已由健康人转向患者，且以神经系统和慢性疼痛性疾病为主。但在试验设计和具体操作上，仍缺乏统一标准和规范，需改善之处有：①样本量选择应尽量扩大，且充分考虑个体差异和生理病理情况的差异；②针刺手法描述时应尽量精确，量化描述；③应充分考虑患者的心理因素与疗效的关系，在设计时作为独立因素考虑；④在任务态设计中，充分考虑针刺后效应的影响，科学确定数据采集时间，并使用多种研究方法，或设计多模态MRI 方法。