多模态超声及影像组学在甲状腺乳头状癌诊断及预后评估中的应用进展

考艳梅，薛 杰（通信作者）

（1 滨州医学院医学影像学院 山东 烟台 264003）

（2 青岛大学附属烟台毓璜顶医院超声医学科 山东 烟台 264000）

甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）作为一种惰性内分泌肿瘤，发病率逐年上升。目前超声被公认为PTC 的首选影像学诊断方法，但超声诊断PTC 存在一定的假阳性与假阴性，且对颈部淋巴结转移（cervical lymph node metastasis，CLNM）的检出率较低。手术病理发现20%～50%的PTC 患者伴有CLNM[1]，包括临床淋巴结阳性（CN1）和病理淋巴结阳性（PN1），受气管及颈椎伪像干扰，常规超声漏诊率高达30%～65%[2]，尤其是临床淋巴结阴性（CN0）但PN1 的淋巴结，因此临床迫切需要新技术来提高超声诊断的精确度。多模态超声及影像组学技术的发展，为PTC 的诊断及CLNM 的评估提供了更加精准有效的手段。

1 多模态超声

1.1 常规超声

超声诊断PTC 已被充分研究和证实，国内外已制定出多个成熟的甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）诊断标准，成为国际上公认的甲状腺结节超声分类及管理指南。典型PTC 病灶多表现为低或极低回声、边界模糊或毛刺样、形态不规则、站立位生长、微钙化、邻近被膜受侵等，其诊断PTC 具有较高的灵敏度及特异度。

虽然超声诊断PTC 灵敏度高，但受客观因素影响，其对颈部淋巴结（尤其是中央Ⅵ区淋巴结）的诊断能力较差，因此目前许多研究均致力于利用多模态超声分析PTC 原发灶特征来鉴别颈部淋巴结病理状态。有研究表明[3]，甲状腺结节内微钙化（OR=2.75，95%CI：1.171 ～6.470，P=0.020）是PTC 发生CLNM 的独立高危因素，其他类似研究也证实PTC 结节≥1 cm、多灶性、被膜侵犯者更容易发生CLNM[4]。早在2015 年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南已将微观腺外侵犯列为中复发风险，将宏观腺外侵犯列为高复发风险。当PTMC 体积较大、被膜受侵等侵袭性生物学行为发生时，往往说明肿瘤范围逐渐扩大出现更多新生血管，使肿瘤与腺内淋巴管接触增大，从而增加了肿瘤细胞随淋巴系统转移的概率[5]。Xia 等[6]利用人工智能（AI）算法进行了CLNM 和非CLNM 的PTC 结节大样本对比研究，发现CLNM 组的PTC 结节中，TI-RADS 分级高于非CLNM 组，这与何学森等[7]研究结果一致，证明常规超声对预测PTC 颈部淋巴结转移有较高价值。

1.2 超声弹性成像

超声弹性成像主要有实时组织弹性成像（real-time tissue elastography，RTE）和剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）。后者作为一种新型弹性成像技术，通过测量杨氏模量值，精确定量评估组织硬度，值越大，组织形变越小，硬度越大，是目前主流的超声弹性成像模式，广泛应用于肝脏、甲状腺、乳腺及软组织疾病的诊断。Lu 等[8]对120 多例甲状腺结节进行SWE 检查，结果显示其诊断PTC 的敏感度、特异度、准确度分别为88.5%、85.0%、87.2%，诊断效能较高。Park 等[9]回顾性分析了476 个甲状腺结节的弹性成像数据，发现PTC 结节的弹性模量显著高于良性结节，理想分界点值分别为85.2 kPa（Emean）、94.0 kPa（Emax）、54.0 kPa（Emin），其中Emean和Emax 是PTC 的独立预测因子，也证实结合弹性成像诊断PTC 的AUC 高于单独使用灰阶超声。其他一系列相关研究也得到较一致的验证结果，均表明SWE 可提高PTC 的诊断准确率。

对于PTC 病灶硬度与CLNM 相关性的研究也如火如荼。基于SWE 的PTC 术后CLNM 预测模型研究[10]显示，PTC 结节的杨氏模量值（Emax、Emin、Emean）增大是术后CLNM 的高危因素，当Emax 大于59 kPa时，CLNM 风险增高。病理研究显示，恶性肿瘤细胞增殖并伴有纤维化会增加肿瘤的硬度和侵袭性，进而导致淋巴转移[11]，简而言之即PTC 病灶越硬，越容易发生CLNM，预后较差。而另一项相关研究中，PTC 病灶弹性模量平均值Emin 在CLNM 组和非CLNM 组之间有差异，受试者操作特征（ROC）曲线显示其与CLNM 呈负相关，以Emin=41.2 kPa 为界，Emin 越小发生CLNM概率越大[3]。因此利用弹性成像定量评估CLNM 的高危因素，目前尚存在一定争议。

1.3 超声造影

肿瘤血管的诱导生成在PTC 的发生、发展、侵袭和转移过程中起重要作用，但由于缺乏评估新生血管的有效技术，导致彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）的相关数据尚未纳入PTC 的任何分期和风险分层体系中。因此对于PTC 的诊断及预后评估，超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）显得尤为重要。由于PTC 病灶新生血管较少，多表现为向心性低增强或不均匀增强，且迟于周围正常甲状腺实质。有研究[12]对多个PTC 结节进行CEUS 检查，发现其诊断准确度、灵敏度及特异度均高于90%，与常规超声联合应用后，其诊断效能有所提高，以上指标均达93%以上。为了更深层次的探究PTC 血流灌注及强化方式的分子生物学基础，有学者进行了一项CEUS 参数与PTC 病灶细胞增殖、侵袭、自噬基因的相关性研究，结果显示CEUS参数水平与基因表达量直接相关，均与良性病灶有显著差异，不仅可鉴别良恶性，还可评估其恶性程度[13]。因此CEUS 对PTC 的诊断及恶性程度的评估有着积极作用。

对PTC 病灶本身造影特征的分析可用于预测CLNM。一项对比研究发现，定性指标组间分析中转移组PTC 结节呈等或高增强者占比较高，但定量指标组间分析却显示转移组中结节增强的PI 较低，ROC 曲线显示与CLNM 呈负相关，以PI=9.89 dB 为界，PI 越小CLNM 概率越大[3]，这与ZHAN 等[14]报道的PTC 病灶PI 越高，发生CLNM 的可能性越高结论不相一致。而经过随后的多因素回归分析筛选，提示PTC 病灶造影呈等或高增强是CLNM 的独立危险因素。但也有不同观点，ZHANG 等[15]发现甲状腺结节的不均匀低增强被认为是预测CLNM 最有意义的特征，可能是其纳入的结节直径较大，肿瘤内部坏死，从而出现灌注缺陷，导致低增强。而TAO[16]认为结节强化和均匀程度与CLNM 没有相关性。为了避免个体差异和主观误差，有学者[14]采用CEUS 定量指标评估CLNM 风险，认为结节强化PI ≥28.3 dB 时，更容易发生CLNM，但随着肿瘤增大，微血管密度减小，经常会观察到灌注缺损区，因此不能使用单一CEUS 指标评价PTC 侵袭性，应结合结节大小综合判断。

2 超声影像组学

影像组学利用计算机技术，将影像图像中肉眼无法识别的数字化定量特征通过软件高通量地筛选和提取，结合算法将影像数据转化为特征空间及像素数据，创建数据集或数学模型，其基本流程包括图像采集及重建、勾选感兴趣区（ROI）、特征提取与分析（降维筛选、建立模型）等。随着深度机器学习、图像智能识别、医学图像处理以及云储存、卷积神经网络设计等前沿关键技术的突破，超声影像组学目前已在甲状腺、乳腺、泌尿系等多领域展开了探索与研究，已应用于甲状腺及乳腺等肿瘤的鉴别诊断和侵袭性评估。

2.1 PTC 的诊断

超声影像组学在PTC 诊断方面，已初步显现出一定的优势和可靠性。国内有学者设计出一种特征聚合网络，利用结节的不同视图自动整合从多幅超声图像中提取的所有特征，结果显示该方法在测试集上的诊断准确度为85.6%，且与目前主流诊断方式的可靠度不相上下[17]。更重要的是该方法可与目前几乎所有不同类型的超声仪器相匹配，有优异的实用性，便于大范围推广。除此之外，LI 等[18]还利用卷积神经网络进行多中心大数据研究，认为卷积神经网络诊断PTC 的敏感度与高年资超声医师相当，但特异度更突出。为了进一步验证深度机器学习的诊断效能，有学者提取了近两千例甲状腺结节的超声图像，运用了三种模型（迁移学习模型、卷积神经网络模型和深度学习甲状腺影像组学），将三种模型准确度与两名熟练超声医师的检查结果进行比较，结果显示深度学习甲状腺影像组学的AUC 约为0.958，高于其他两种学习模型及超声医师的诊断准确度[19]。此外，LIANG 等[20]建立了超声影像组学评分法，将影像组学评分（Rad-Score）与TI-RADS 相结合，用以诊断甲状腺结节的良恶性，其训练集和验证集的AUC 值分别为0.92 和0.93，该模型可显著提升低年资超声医师鉴别甲状腺结节良恶性的能力。

由此可见，AI 影像组学可以辅助超声医师对PTC 的精准定位、识别、分析、诊断，以减少漏诊和误诊。国内外大量研究也证实其诊断能力是可靠的、优异的，应用前景非常理想。

2.2 PTC 的预后评估

多种影像组学模型的建立除用于诊断PTC 外，还能以量化的方式来评估PTC 的侵袭性与淋巴结转移的预测。虽然直接提取颈部转移淋巴结的超声影像组学特征来评估PTC 侵袭性和预后更简便、更直接，但对于CN0/PN1 患者却无能为力，因此目前绝大多数的预测模型是分析PTC 原发病灶的超声影像组学特征的。既往研究已经证明应用超声影像组学来评估PTC 患者发生CLNM 风险的可行性[21]。JIANG 等[22]利用CEUS影像组学来预测PTC 颈部淋巴结转移，结果表明列线图在训练集（AUC=0.82）和验证集（AUC=0.81）中表现良好。另有研究联合病理指标及SWE 影像组学特征对PTC 患者的颈部淋巴结进行分期预测，训练集和验证集的AUC 分别为0.85 和0.83，预测效果令人满意[23]。有学者在超声影像组学诊断PTC 的基础上，选取50 余个价值最高的病灶特征组成最优集合，利用分类器建立CLNM 预测模型，分析30 例PTC 病灶图像，发现有47 项最优特征在淋巴结转移组为高表达，预测准确率为97%，灵敏度为100%，特异度为93%，提示PTC 病灶本身的超声影像组学特征在预测CLNM 方面有积极作用[24]。

超声影像组学还可同时结合弹性成像、超声造影建立多模态超声影像组学模型及临床-超声影像组学联合模型，研究证明联合模型比单一模型具有更好的预测效能，加入Rad-Score 后，模型AUC 值从0.84 提高至0.93，构建列线图后，采用DCA 曲线评估，表明列线图比单一及联合模型具有更好的预测效果[4]。

影像组学虽然是当前的热点研究领域，但毕竟尚处于探索阶段，其成熟和推广还面临着不少问题和挑战，比如AI 算法的标准化、数据库建立的统一化、临床应用的规范化等，这些均是影响AI 广泛应用和进一步深度研究的关键因素。随着多学科融合的加深，超声影像组学可与基因结合形成影像基因组学，与病理结合形成影像病理组学，这也是超声人工智能的重要发展趋势。

综上所述，随着多模态超声及影像组学的不断发展与成熟，为甲状腺乳头状癌的诊疗提供了新的思路，为手术方案的制定、预后评估分级、复发及转移监测等方面提供了证据支持和技术支撑。相信在不久的将来，随着超声技术及人工智能的进一步发展和完善，多技术联合应用，多组学协同合作，定会为甲状腺乳头状癌的诊断及预后评估带来广阔的前景。