肝移植术后患儿腹泻的研究进展

宋运莲，丁维燕，邵荣雅，卢芳燕

我国是小儿肝脏疾病的高发国家，每年新生的肝病儿童高达2 000万例，肝移植术作为终末期肝病患儿有效的治疗方法，其效果已经得到临床认可[1-2]。研究显示婴幼儿肝移植预后较好，5年生存率高达82%～98%[3]，但是肝移植术后腹泻发生率达10%，多发生在术后4个月内，且其中80%的腹泻患儿将腹泻持续到术后8个月，严重影响患儿生活健康[4]。众所周知，腹泻本身也是婴幼儿高发的疾病，婴幼儿期恰好是小儿肝移植手术最佳的年龄阶段，患儿术后早期并发症中败血症、排斥反应、病毒感染等也是导致患儿出现腹泻的促进因素[5]。肝移植术后腹泻轻者可导致患儿皮肤受损，发生尿布性皮炎，严重者患儿因腹泻发生电解质紊乱甚至脱水，使药物毒性增加甚至并发排斥反应，使疾病绵延，增加住院天数[6]。因此，全面了解患儿移植术后出现腹泻的临床表现、致病因素、治疗及护理要点，对后续开展临床工作至关重要。本文对肝移植术后患儿腹泻进行综述，以期对临床工作提供理论依据。

1 肝移植术后患儿腹泻的临床表现

肝移植术后患儿腹泻与非移植术后腹泻的临床一般表现无明显差异性[3]，主要表现大便次数，每日≥3次，大便形态由软变稀。但是个别的腹泻表现有助于医护识别腹泻病因帮助诊断。患儿腹痛、大便稀薄伴有血液考虑是有侵入性细菌；非血性水样便或不伴有呕吐者考虑病毒感染或药物引起的腹泻[7]。无论哪种腹泻，若不及时控制，一方面患儿肛周皮肤受累，易发生尿布性皮炎，另一方面患儿发生电解质紊乱并发脱水，使药物毒性增加。根据严重程度分为3级4度，三级指0级、1级、2级;4个分度依次是正常皮肤、轻度尿布性皮炎(皮肤红疹、无破损)、中度(皮肤红疹、部分皮肤)、重度(皮肤红疹、大面积皮肤破损或非压力性溃疡)[8]。根据患儿脱水表现分为轻度、中度和重度，主要临床表现见表1。

表1 患儿脱水临床表现

2 肝移植术后患儿腹泻致病因素及机制

肝移植术后患儿腹泻发生原因复杂，病因及机制主要分为3个方面：①可能与感染艰难梭状芽孢杆菌、病毒或者机会致病菌等感染性因素有关；②可能与肝移植术后使用免疫抑制剂或并发移植后并发症等移植性因素有关；③也可能与腹部大手术后菌群失调导致腹泻以及乳糖不耐受等因素有关。

2.1 感染性因素

2.1.1 艰难梭状芽孢杆菌感染 艰难梭状芽孢杆菌是一种革兰阳性厌氧孢子微生物，是正常儿童易感的微生物之一，也是小儿肝移植术后常见的一种易感的微生物，艰难梭状芽孢杆菌是通过产生毒素A和毒素B发挥破坏作用，毒素可以通过破坏结肠黏膜上细胞骨架结构，突破细胞屏障，白细胞聚集、生成细胞因子引起结肠炎，进而可引起轻度至重度腹泻，严重者可导致菌血症[9]。欧洲临床微生物学和传染病学会拟定的艰难梭状芽孢杆菌感染定义为临床症状和粪便中存在有产生毒素的艰难梭状芽孢杆菌亦或是窥镜和病理性结肠炎伪膜结合体即为艰难梭状芽孢杆菌感染[10]。如果再次发生感染距离上次感染间隔8周以内即为艰难梭状芽孢杆菌复发[11-12]。器官移植术是艰难梭状芽孢杆菌感染的危险因素，其发生、发展与患儿原发病的严重程度以广谱抗生素应用有关[13]。文献报道肝移植术后儿童艰难梭状芽孢杆菌发生率为9%，与成人发生率无明显差异，但是其发生率是未移植儿童的6.6倍，高峰期在移植后6～10 d[14]。患儿多表现为水样腹泻、腹部痉挛性疼痛、低热。严重者可导致不同程度的脱水甚至是低血容量性休克，多数情况下艰难梭状芽孢杆菌的症状并不明确，但是也有文献显示，即便患儿症状轻且治疗反应良好，但是因艰难梭状芽孢杆菌感染所致的移植物丧失功能的风险增加了2.24倍[15]。对于实体器官移植腹泻者诊断的成本分析表明，分步监测既可降低成本又可以提高诊断率。第一步就是要评估主要包括检测粪便中的艰难梭状芽孢杆菌和食源性病原体，怀疑艰难梭状芽孢杆菌感染者可采集患儿粪便进行核酸扩增技术检测、谷氨酸脱氢酶抗原或艰难梭状芽孢杆菌毒素检测[16]。

2.1.2 诺如病毒感染 诺如病毒是一种变异速度极快的无包膜单股正链RNA病毒[12]。患儿一般症状较轻，有些个体免疫能力较强者可自行愈合，在肝移植患儿中，诺如病毒是仅次于艰难梭状芽孢杆菌的第二大腹泻致病因素。患儿主要表现为腹泻或/和呕吐，其次为恶心、腹痛、头痛、畏寒和肌肉酸痛等[17]。研究显示，儿童较成人更容易出现呕吐，国际上称之为“急性胃肠炎”[16]，虽然全年可发，但是冬季明显，又称之为“冬季病”[17]。诺如病毒主要经食物、水、人的粪口或直接间接地被排泄物污染的环境传播[18]。怀疑诺如病毒感染者可采集患儿粪便进行核酸扩增技术检测，可经粪便、肛拭子或呕吐物标本经诺如病毒核酸检测阳性确诊[18]，标本留取以留取5 g或5 mL以上为宜，保存时间不宜过长[19]。

2.1.3 巨细胞病毒感染 巨细胞病毒感染是肝移植术后常见的病毒感染，常发生在术后2～4个月内，主要与供肝是否被巨细胞感染和术后使用免疫抑制剂种类及用量有关[20]。肝移植患儿感染巨细胞病毒感染率为23%～85%，但是很少有能发展成巨细胞病毒病[3]。巨细胞病毒容易侵袭患儿胃肠道，患儿出现发热、腹痛伴腹泻，结肠镜下黏膜发红，散在小糜烂灶，组织活检是诊断巨细胞病毒感染的金指标，考虑感染巨细胞病毒者可采集活检组织进行组织病理学检查或巨细胞病毒培养[16]。

2.1.4 轮状病毒感染 轮状病毒是一种最早在腹泻患儿的十二指肠上皮细胞中被发现的病毒，因其像车轮而得名为轮状病毒，是一种呼肠科轮状病毒[21]。至今作用机制尚不明确，多发于5岁以内的儿童，感染后易引起患儿胃肠道性腹泻，主要表现为腹泻，其次为高热和呕吐，腹泻一般具有自限性，但是可导致患儿脱水、电解质紊乱甚至患儿死亡[22]。小儿肝移植患儿大多在5岁内，术后长期服用免疫抑制剂，使机体处于易感状态，更易感染轮状病毒可能引发严重、持续甚至致命的胃肠炎[23]。肝移植术后患儿感染轮状病毒后病情更严重，容易与免疫抑制剂引发的腹泻混淆[24-25]。

2.1.5 隐孢子虫感染 隐孢子虫是一种人兽共患的机会致病菌，是发展中国家第二大导致儿童腹泻的病原体[26]。肝移植患儿隐孢子虫感染相关文献很少，但是已经证实是小儿肝移植中常见的感染，相关文献报道，实体器官移植中约有10%的腹泻病例可归因于隐孢子虫感染[27]。它对于免疫力低下的移植患儿更是可导致毁灭性并发症，其中包括顽固性的排斥反应和小儿胆管的损害[23]。Fischer等[27]的个案报道中6例小儿肝移植隐孢子虫感染者均接受免疫抑制剂治疗和硝唑尼特治疗隐孢子虫感染。6例患儿均在夏季末期(7～9月)出现症状，症状不仅包括普遍的腹泻和腹痛痉挛等症状，还伴有恶心、呕吐和脱水，最终因脱水住院治疗。

2.2 移植相关因素

2.2.1 免疫抑制剂 常见的免疫抑制剂有骁悉、他克莫司、西罗莫司等。肝移植患儿移植术后使用的免疫抑制剂中的霉酚酸酯可引起患儿腹泻[24]。骁悉引起腹泻的原因尚不明确，但是骁悉联合激素、环孢霉素使用引起的腹泻发生率约51.3%，而单用骁悉引起腹泻的发生率明显低于联合用药仅14%左右[28]。进一步证实，骁悉引起的腹泻与联合用药以及药物剂量有关，腹泻也是临床病人停用骁悉的重要原因之一。免疫抑制剂引起的腹泻主要通过监测血药浓度进行调节。他克莫司与西罗莫司的结构相似，但是多中心研究显示，西罗莫司引起腹泻的发生率低于其他抑制剂，而常因腹泻而调整他克莫司用药浓度[29]。

2.2.2 移植物抗宿主病 小儿肝移植术后发生移植物抗宿主病较为少见，但是结果通常都是致命的。虽然其发生率低，但是病死率极高，且目前为止尚未报道肝移植术后发生移植物抗宿主病的治疗方案[25]。病人移植后发生移植物抗宿主病时典型的表现为发热、皮疹、严重腹泻[30]。一般出现在移植术后2～6周，可以增加免疫抑制剂、生长因子支持以治疗全细胞减少。移植物抗宿主病主要通过皮肤活检、消化道活检、骨髓活检检测[31]。

2.2.3 移植后淋巴增生病 小儿肝移植术后淋巴增生病发生率约10%，根据受累的器官出现不同的临床表现，其中25%～30%会累及胃肠道，患儿出现腹泻，原发性胃肠道移植术后淋巴增生症状无特征性，主要包括胃肠道出血、食欲缺乏、腹痛、慢性腹泻、发热、乏力伴贫血等[32]。但是临床肝移植患儿出现胃肠道出血伴体重进行性下降，考虑移植后淋巴增生病。

2.3 肠道菌群失调 肠道菌群失调也是引起移植患儿腹泻的常见原因，肠道的微生物群可帮助消化，有分泌黏液及屏障的功能，对人体的新陈代谢活动至关重要。当患儿进行肝移植手术，势必会发生肠道微生物群的构成发生改变时，即会引起腹泻，且随着病情的进展二者互为因果[33]。抗生素相关性腹泻的根本原因也是肠道菌群失调。研究显示，临床所有抗生素药物均能诱发抗生素相关性腹泻，但是不同抗生素的成分、药理作用、抗菌谱、肠腔中的抗菌浓度、抗菌药物的剂量以及使用途径诱发腹泻的概率不同[34]。一般单一抗生素很难达到抗感染的效果，临床上一般医生选择为移植患儿联合抗生素治疗，这也是抗生素相关性腹泻高发的主要原因之一[35]。

2.4 乳糖不耐受 婴幼儿常出现乳糖不耐受的状况，是因为婴幼儿体内乳糖酶缺乏或者活性降低，无法将乳糖分子分解成可吸收的成分，不可以吸收的乳糖刺激婴幼儿的大肠进行蠕动，出现腹泻、腹胀等不适症状，临床上叫作乳糖不耐受症[36]。肝移植术后的患儿也是乳糖不耐受的高发人群，患儿出现乳糖不耐受症时严重影响患儿术后康复和发育迟缓。

3 治疗原则及护理要点

肝移植术后腹泻发生时应尽快明确病因，对因用药的同时注意补液治疗、营养支持和皮肤护理3个方面的对症处理[37]。

3.1 对因用药 对于病因明确的腹泻，可尽可能采用针对性的用药。研究发现，早期诊断是预防侵入性感染的关键，并建议在艰难梭菌感染伴蛋白丢失性肠病的情况下应及早进行内镜检查，避免移植物排斥反应和细菌免疫反应一起暴发，建议使用甲硝唑治疗[5，38]。针对诺如病毒尚无特异的抗病毒药或疫苗，其预防控制主要采用非药物性预防措施，主要包括隔离管理、手卫生、环境消毒、食品和水安全管理、风险评估和健康教育，并且指南指出，婴儿和2岁以下的患儿症状消失后延长隔离时间至5 d,主要因为他们排毒时间较长[39]。对巨细胞病毒，目前临床常采用的预防策略是在患儿移植后立即采用抗病毒药物预防，治疗措施是以静脉使用更昔洛韦5 mg/kg,每隔12 h 1次，2～4周后改口服继续治疗2～3周，以预防巨细胞病毒的再感染[40]。对轮状病毒和隐孢子虫病毒感染，因其机制尚不清楚，患儿易出现脱水和水电解质紊乱，一般采用对症治疗。对非感染性腹泻，如免疫抑制剂和移植后淋巴增生病所致的腹泻，一般治疗主要是停用或减量免疫抑制剂并使用抗病毒的药物治疗[41]。移植物抗宿主病以死亡率著称，早期诊断、对症支持治疗是关键[42]。对于菌群失调性腹泻，主要是需要避免大量使用广谱抗生素。乳糖不耐受患儿选用专用的配方奶，使患儿乳糖可吸收，避免腹泻。

3.2 补液治疗 补液治疗一般分为口服补液、静脉补液和鼻饲补液3种不同路径的补液方式，经证实3种补液方式同样有效[43]。口服补液一般适用于轻、中度脱水症状的患儿，临床常用补液盐或低渗的补液盐[44]。对预防脱水的患儿补液方案：每次稀便后补充液体，对于小于6个月龄的患儿补充50 mL，6个月龄到2岁补充100 mL，2～10岁补充150 mL。轻至中度脱水4 h内补液量是根据患儿体重补给[45]。肝移植患儿一般早期禁食，入量一般是从静脉输注、鼻饲管饲过渡到口服补充。补液同时注意观察患儿脱水症状是否改善，尤其观察患儿意识变化。

3.3 营养支持 每年将有80万例的婴幼儿死于腹泻，为减轻疾病带来的痛苦，临床上提出营养支持治疗的方式，这种方式符合消化道生理结构，安全性高、并发症少、费用低，且可以减少胃肠道刺激，胃肠道的屏障作用起保护作用，改善负氮平衡[46]。

3.4 皮肤护理 患儿腹泻，尤其是臀部及会阴部皮肤容易受到粪便或者潮湿发生尿布性皮炎。对于婴幼儿需要选择合适的护理用物，婴幼儿尿布性皮炎预防的专家共识推荐使用高吸收性、透气性好、质量可靠的一次性纸尿裤[8]。纸尿裤型号合适、松紧适宜，2～3 h更换1次，排便后及时更换纸尿裤，保持纸尿裤区域皮肤清洁、干燥。每天固定时间解开纸尿裤，每次充分暴露臀部30～60 min，每日3次。每次排便后及时移除纸尿裤 ，使用37～40 ℃温水和软棉布清洁皮肤，动作轻柔，采用非摩擦的方法清洁皮肤，轻轻拍干或蘸干未破损的皮肤[8]。

4 小结

小儿是肝移植手术中特殊人群，术后患儿腹泻在移植后有很高的发生率，是临床医疗以及护理的工作难点，在临床护理中应该尽早识别移植后小儿发生腹泻的原因进行辨别，早期诊断，密切观察患儿临床表现，采取对因、对症护理，以缩短肝移植术后患儿腹泻时间，减轻患儿痛苦。