治疗相关性前列腺神经内分泌癌2例

崔 丹,谭方然,魏国华

例1,男性,68岁,2016年1月行前列腺根治性切除术。术后病理:前列腺腺癌(图1),Gleason评分4+4=8分,分级分组4;免疫表型:P504s、PSA、AR均阳性,p63、Syn、CgA阴性,Ki-67增殖指数为40%。2016年1月～2020年3月行内分泌治疗。2020年3月PET/CT检查提示肿瘤局部复发,伴多发淋巴结转移及骨转移;遂行骨穿刺活检。例2,男性,77岁,2020年4月因“排尿困难”行经尿道前列腺电切术(transurethral resection of prostate, TURP)。病理检查示前列腺腺癌,Gleason评分5+4=9分,分级分组5;免疫表型:P504s、PSA均阳性,p63、HCK阴性。2020年4月～2021年7月行内分泌治疗,未行放化疗。2021年7月全腹增强CT示肝多发转移瘤,肝门区淋巴结增大,考虑转移;遂行肝脏穿刺活检。2例均完善肺部临床影像学检查排除了肺小细胞神经内分泌癌转移可能。

图1 前列腺腺癌,肿瘤细胞呈筛状生长 图2 低倍镜下肿瘤细胞呈条索状、片状生长,局部可见坏死 图3 高倍镜下肿瘤细胞核染色质纤细颗粒状,核仁不明显 图4 肿瘤细胞中Syn呈阳性,EnVision法 图5 肿瘤细胞中CgA呈阳性,EnVision法 图6 肿瘤细胞中P504s呈阳性,EnVision法

病理检查眼观:2例肿瘤标本均为粗针穿刺组织,长0.8～1.3 cm。镜检:2例形态大致相似,低倍镜下肿瘤细胞呈条索状、片状生长,局部可见坏死(图2);高倍镜下细胞小且大小较一致,卵圆形或梭形,胞质稀少,胞界不清,细胞核染色质纤细颗粒状,核仁不明显(图3),核分裂易见。免疫表型:肿瘤细胞Syn(图4)、CgA(图5)均阳性,CK(AE1/AE3)核旁点状阳性,TTF-1例1阳性、例2阴性,P504s例1阳性(图6)、例2阴性,PSA、AR均阴性,Ki-67增殖指数70%～80%。

病理诊断:组织学和免疫表型符合小细胞神经内分泌癌,结合病史及治疗经过符合治疗相关性前列腺神经内分泌癌(treatment-related neuroendocrine prostate cancer, t-NEPC)。

讨论前列腺腺癌是雄激素依赖性肿瘤,雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是晚期及转移性前列腺癌的主要治疗方法。经持续ADT后疾病依然进展的前列腺癌称为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC),CRPC可以显示完全或部分神经内分泌分化,即t-NEPC,适用于原发性和转移性肿瘤[1]。在转移性CRPC中高达17%病例表现为t-NEPC,呈现出小细胞/神经内分泌癌的特征[2]。

前列腺神经内分泌癌(neuroendocrine prostate cancer, NEPC)极具侵袭性,极少见,在初诊前列腺癌中约占2%,可在前列腺癌晚期出现或在治疗耐药后发生。NEPC的组织起源尚有争议,有学者认为起源于前列腺中特化的神经内分泌细胞,而更多学者支持转分化假说,认为NEPC是由前列腺普通型腺癌细胞发生转分化的产物。NEPC常混有普通型腺癌,有些细胞处于“过渡期”,两者可共同表达神经内分泌标志物,提示其具有共同起源。此外,基因组研究也显示,前列腺腺癌、转移性NEPC和混合性神经内分泌肿瘤均存在TMPRSS2-ERG基因融合,具有共同的基因组改变,支持NEPC是由前列腺腺癌前体转化而来[3]。

WHO(2022版)分类将前列腺神经内分泌肿瘤分为4个亚型:高分化神经内分泌肿瘤、小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌和混合性神经内分泌癌。同时考虑到ADT与NEPC的发展密切相关,并且t-NEPC具有独特的临床特征和生物学表现,WHO分类设立独立的章节对t-NEPC进行讨论。t-NEPC被认为是一种独特的临床实体,其组织学特征范围从单纯的神经内分泌癌(最常见的是单纯性小细胞癌,少数情况为大细胞神经内分泌癌)到伴有腺癌成分的混合性神经内分泌肿瘤。单纯性小细胞癌与前期诊断的普通型前列腺腺癌间隔时间为1～300个月(中位时间25个月),具有与肺和其他器官小细胞癌相似的形态学特征。肿瘤呈弥漫浸润的片巢状结构,细胞体积较小,胞质较少,细胞核染色质细腻,无或有少量核仁,核质比高,核分裂易见,常见坏死,细胞易挤压变形。单纯性小细胞癌与普通型前列腺腺癌同时存在表现为混合性神经内分泌癌时,其中腺癌成分多分化差(超85%病例Gleason评分≥8分),两种成分常分界较清楚,小细胞癌成分虽不适用于Gleason评分,但肿瘤的预后由小细胞癌决定。纯的大细胞神经内分泌癌极罕见,诊断需基于典型的形态和免疫组化标记,并遵循严格的标准。Evans等[4]报道7例大细胞神经内分泌癌,仅1例为原发性前列腺肿瘤,其余6例均为腺癌激素治疗后发生。

t-NEPC,尤其是高达80%的治疗相关性小细胞癌,表现为AR、PSA、PSMA和P501s等前列腺腺癌标志物表达下降甚至缺失,少数病例表达ERG蛋白;而CgA、Syn和NSE等神经内分泌标志物表达升高。典型的前列腺腺癌通常为AR+/NE-,而激素治疗后诱导表型转向AR-/NE+、AR-/NE-和AR+/NE+等表型,其中AR+/NE+表型肿瘤细胞同时表达腺上皮和NE标志物,被认为是从普通型前列腺腺癌向神经内分泌肿瘤过渡或转分化的中间状态[5]。另有研究指出,FOXA2是前列腺小细胞癌的敏感和特异性标志物;而CD44对前列腺小细胞癌具有更高的组织特异性,这在腺癌和非前列腺来源的小细胞癌中少见,有助于鉴别。需注意的是,超50%的前列腺小细胞癌可表达TTF-1,故TTF-1在区分原发性前列腺小细胞癌和转移性肺小细胞癌中没有价值。

本组2例均为经内分泌治疗后发生动态变化,治疗前分别行前列腺根治切除术和TURP病理诊断为典型的前列腺腺癌,Gleason评分及分级分组均较高,提示恶性程度高。例1初诊时免疫组化神经内分泌标志物为阴性,转移后穿刺活检TTF-1阳性使人困惑,但P504s阳性有提示意义;例2 TURP病理追加免疫组化提示肿瘤无神经内分泌分化。2例均给予内分泌治疗后(分别为50和15个月)出现疾病进展,临床综合患者相关资料诊断为CRPC,之后穿刺活检病理检查结合免疫表型诊断为t-NEPC。

临床上,处于疾病快速进展期的CRPC患者主要表现为低PSA水平、出现内脏转移、易发生溶骨性病变,少数患者表现为副肿瘤综合征,如与Cushing综合征、高钙血症或抗利尿激素分泌紊乱相关的一些症状,这些特点常提示t-NEPC[6]。因此,对怀疑患有NEPC的CRPC患者进行仔细的临床评估是很重要的。

t-NEPC的发生率尚不清楚,因为进展期及晚期前列腺癌不常规进行病理活检,使得转化型NEPC报道较少。美国NCCN指南建议,考虑对任何CRPC患者进行活检,以寻找t-NEPC转化。目前尚无最佳治疗策略,主要参考肺神经内分泌癌的治疗方法,以铂类为基础的化疗,可联合放疗等局部治疗手段。实际上,t-NEPC总体治疗效果仍不令人满意。细胞谱系可塑性被认为是肿瘤进展和治疗耐药的一种新机制,也包括由表观遗传变化所驱动的特定基因组改变,涉及肿瘤抑制基因(TP53、RB1和PTEN蛋白)功能的丧失[3]。

综上,t-NEPC是前列腺腺癌内分泌治疗诱导的一种转分化状态,具有高度侵袭性,预后不良。因此其准确诊断至关重要,确诊依赖于病史、临床表现、影像学检查及病理诊断等。临床及病理医师应提高对该病变的认识,保证诊断的准确性,以利后续治疗。