血清D-二聚体、白蛋白评估社区获得性肺炎病情的临床应用价值

周欣怡 戈艳蕾 付爱双 王雁 李倩 张嘉宾 王景梅 刘靖轩

华北理工大学附属医院呼吸内科 河北唐山 063000

社区获得性肺炎(Community Acquired Pneumonia，CAP)指发病地点在院外，由病原微生物所引起的终末气道、肺泡腔及肺间质等在内的肺实质炎症[1]。发病率及死亡率在各阶段人群中均相对较高[2]，对人类的健康威胁极大[3-5]。CURB-65评分是当前我国CAP指南推荐的评估系统，漏诊率低，但仍有其自身局限性，如心率、收缩压及舒张压指标水平易受到情绪激动、活动、吸烟等外部因素的干扰[6]。因此，为提高救治成功率，亟待寻找灵敏稳定的生物标志物[7-8]。通常认为严重的感染会伴随全身凝血功能障碍，文献报道D-二聚体高低与CAP短期死亡风险和主要发病率存在联系[9]。近年来，亦有类似研究表明较低的白蛋白水平是CAP的危险因素[10-11]，但关于患者血清D-二聚体、白蛋白水平与肺炎病情严重程度的完整综述研究并不多见。笔者对D-二聚体、白蛋白与CAP患者病情严重程度的相关性进行研究，以进一步验证其作为影响因子在临床上预测CAP病情的价值。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集2017年2月～2020年4月华北理工大学附属医院电子病例系统CAP患者392例，其中男200例，女192例；年龄16～95岁，平均(58±20)岁。按照患者年龄、血尿素氮水平、意识障碍、呼吸频率及血压等5项指标对患者进行评分，每项1分，共计5分。根据CURB-65评分[12]将纳入的研究对象进行分组，其中低危组286例( 0～1分)，非低危组106例( ≥2分)。低危组吸烟者79例(27.6%)；非低危组吸烟者30例(28.3%)。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)发病年龄≥14岁；(2)符合2018年版中华医学会制定的CAP指南诊断标准[1]。排除标准：(1)医院获得性肺炎患者(入院后48h或距离上次入住急诊监护病房出院不足2周又再次出现症状者)；(2)放弃治疗自动出院或转院患者；(3)患者入院前进行与糖皮质激素或免疫调节剂相关的辅助治疗；(4)严重免疫功能受损患者；(5)非感染性肺间质性疾病；(6)因任何原因正在服用抗凝药物。患者及家属均知情同意。

1.3实验室检测方法 收集入选者的基础资料：姓名、性别、年龄、意识状态、生活习惯(吸烟、饮酒史)、既往史、生命体征、住院天数等临床数据。所有患者均在入院后24h内采集静脉血及动脉血，送至检验科化验。收集并记录其他至少五项测量的实验室生化指标，包括白细胞、淋巴细胞、D-二聚体、白蛋白、尿素氮等。此外，上述数据收集完毕后，住院治疗的严重程度由住院医师按照CURB-65评分的标准对每位患者进行评估分级。

1.4统计学方法 用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料两组比较采用t检验，以中位数[P25，P75]表示；分类变量采用卡方检验，以率(%)表示。非正态分布资料则用非参数秩和检验。Spearman等级相关分析法分析D-二聚体、白蛋白分别与CURB-65评分、白细胞、淋巴细胞计数之间的相关性。绘制D-二聚体、白蛋白严重程度的ROC曲线，计算约登指数，临界值为最大约登指数处对应的数值，分析暴露于危险因素下风险性，并记录此时敏感性、特异性。采用多因素Logistic回归分析CAP患者严重程度相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般临床特征比较 两组患者年龄比较，差异有统计学意义(P<0.05)。性别、吸烟史比较，差异无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床特征比较

2.2两组白细胞、淋巴细胞、D-二聚体、白蛋白比较 与非低危组比较，低危组患者白细胞、D-二聚体明显降低。而白蛋白、淋巴细胞计数则明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组白细胞、淋巴细胞、D-二聚体、白蛋白比较

2.3D-二聚体、白蛋白分别与CURB-65评分、白细胞、淋巴细胞之间的相关性分析 在本研究中，对CAP患者的D-二聚体、白蛋白分别与CURB-65评分、白细胞、淋巴细胞之间行Spearman相关性分析。见表3、4、5。根据相关系数r可知，D-二聚体与CURB-65评分呈较强正相关(r=0.55，P<0.05)，白蛋白与CURB-65评分呈较强负相关(r=-0.64，P<0.05)。D-二聚体与白细胞呈正相关(r=0.43，P<0.05)，但相关性不强。白蛋白与白细胞呈负相关(r=-0.33，P<0.05)，但相关性不强。D-二聚体与淋巴细胞呈负相关(r=-0.1，P<0.05)，根据相关系数可知D-二聚体与淋巴细胞之间相关性较差。白蛋白与淋巴细胞呈正相关(r=0.20，P<0.05)，根据相关系数可知白蛋白与淋巴细胞之间相关性较差。

表3 D-二聚体、白蛋白分别与CURB-65评分相关性分析

表4 D-二聚体、白蛋白分别与白细胞相关性分析

表5 D-二聚体、白蛋白分别与淋巴细胞相关性分析

2.4D-二聚体、白蛋白对CAP患者严重程度的ROC曲线和临界点分析 利用GraphPad软件绘制ROC曲线，描述D-二聚体、白蛋白预测能力以AUC表示。如图1、2所示。D-二聚体对CAP患者疾病严重程度有预测价值，D-二聚体最佳临界值为857.87g/L，AUC为0.82(95%CI：0.77～0.86)，敏感性和特异性分别为0.78和 0.73，见表6、图1。 白蛋白对CAP患者疾病严重程度有预测价值，最佳临界值为38.15ng/mL，AUC为0.80(95%CI：0.75～0.86)，敏感性和特异性分别为0.77和0.79，见表6、图2。

表6 D-二聚体、白蛋白预测CAP患者病情的ROC曲线和临界点分析结果

图1 D-二聚体水平预测CAP患者病情严重程度的ROC曲线分析

图2 白蛋白水平预测CAP患者病情严重程度的ROC曲线分析

2.5D-二聚体、白蛋白暴露水平与CAP严重程度的关系 两组之间通过比较得出：CAP患者的D-二聚体及白蛋白暴露水平与疾病严重程度均相关，D-二聚体暴露水平越高，CAP严重程度越高(OR=3.32)。白蛋白暴露水平越低，CAP严重程度越高(OR=0.27)。见表7、8。

表7 D-二聚体水平与CAP患者严重程度的关系

表8 白蛋白水平与CAP患者严重程度的关系

3 讨论

CAP是常见的呼吸道感染性疾病，主要由细菌、病毒等病原体介导发病，其他包括支原体、衣原体、真菌及原虫等[13]，具有高发病率、高死亡率特征，亦是威胁人类生命健康的重要的全球公共卫生问题[14]。在中国每年约12.5万人死于肺炎，约占总体就诊CAP患者的5%[15]。由于病原体及机体免疫力间的差异存在，使CAP患者在临床表现方面也不相同，而CAP患者的临床表现及体征主要依赖医生的临床经验，没有具体规范化标准，特别是对于一些既往基础疾病多的不典型老年病例，医师主观偏差更明显，导致疾病病情的评估极易被干扰。Chen L等[5]通过收集分析中国13家医院的5828例CAP患者的诊治情况，发现住院的CAP患者中约80%为低危患者(CURB-65 0-1分)，且在住院当日就能够处于临床稳定的患者占21.7%，对我国医疗现状而言，无疑是一种不必要的浪费，亟待解决。同时这也在一定程度上说明我国的医疗卫生体系具有改善空间和大幅节约的潜力。不可预测的病程和不确定的结局是临床医生面临的艰巨挑战，因此探索更加简便、易于医师操作的生物标志物来早期准确判断CAP严重程度、推测可能出现的病程并尽早采取治疗干预十分必要。

CURB-65评分被英国学者Fine MJ等[12]用来识别风险较低的CAP患者，随后被大多数国家及地区广泛应用，目前CAP指南建议使用该评分作为评估患者是否需要入住医院治疗的标准。但是在临床工作中部分病情急危重的患者在疾病发展的早期阶段可能并不会出现明显的症状如血压下降、意识模糊等，所以本实验力求进一步完善该评分量表，找出一些更具有代表性的指标来进行优化或者替代，以达到较佳的效果。新指标的临床实用性是目前研究的重点。近年来肺炎成为较为热门的研究领域，有研究表明D-二聚体及白蛋白可以作为临床评估肺炎病情的潜在的指标。从医师角度看，白蛋白和D-二聚体使用方便，能在短时间内得出结果，无需进一步计算，能够减轻临床工作量，节约救治时间；从患者角度看，作为常规检查项目，也不会给患者增加不必要的医疗支出，符合新的医保政策的要求；最后，从医院角度看，该检查项目安全系数较高，有利于在临床开展。

炎症和凝血是相互影响的复杂过程，Levi M等[16]从分子机制角度进行系统阐述，进一步证明其可能在CAP疾病进展过程中发挥着关键的作用。经查阅文献发现血浆D-二聚体是将两者有机联系起来的一个主要指标。作为人体内的交联纤维蛋白经酶降解后形成的产物，具有可溶性，其水平的高低在一定程度上能反映患者血液中纤维蛋白的周转[17]。且其数值大小相对稳定，与人群性别无关，一般状态下不易受白细胞计数、淋巴细胞计数变化等因素影响。有研究发现当肺部发生感染使机体处于全身炎症反应阶段时，凝血系统被启动发生级联反应，血浆纤维蛋白的转换率加快，从而使体内D-二聚体增高，努力遏制入侵实体和随后对有限区域的炎症反应。而D-二聚体增高，也预示着有增加的弥散性血管内凝血(DIC)风险，极易导致下肢静脉血栓形成、活动受限，因体位因素造成痰液瘀积等会使病情更加难以控制，治疗效果欠佳，总体住院时长增加，更有甚者发生肺栓塞，危及患者生命[17-19]。本次研究显示非低危组患者的D-二聚体水平高于低危组，D-二聚体预测CAP患者病情严重程度优于白细胞及淋巴细胞计数，以AUC表示：0.82(95%CI:0.77～0.86)。且根据Spearman相关系数r可知，CAP患者D-二聚体与CURB-65评分之间存在明显的正相关(r=0.55)，佐证了D-二聚体和CURB-65评分的一致性，可以用于预测CAP的严重程度。当D-二聚体≥857.87g/L时，CAP患者病情越重(OR=3.32)。因此，当CAP患者D-二聚体升高，特别是出现胸痛、不明原因的呼吸困难、单侧肢体肿胀、咳血等症状时，需警惕临床并发症的出现，临床医师应积极采取干预措施，完善CT肺动脉造影等检查，以免在短时间内危及患者生命，错过最佳治疗时机。

此外，初步研究表明，入院血清白蛋白水平可能在预测CAP患者的严重程度方面有作用[20-24]。早期徐洪伟等[25]发现在老年人群中前白蛋白水平影响CAP患者预后，而后张海芳等[26]进一步指出测定前白蛋白水平能很好预测CAP患者入住ICU风险。然而，截止到目前为止，还没有临床研究针对白蛋白对CAP预后进行比较全面的叙述。白蛋白属于一种阴性的急性期蛋白，半衰期通常为15～19d，且具有易于评估的特点，是临床上住院患者例行测量项目，具有实用性的生物标志物[20]，其功能较多，特别是在抗氧自由基、免疫调节、控制炎症反应和维持血浆胶体渗透压、血管内皮稳定等方面。作为人体血浆含量最多的蛋白质，当机体发生细菌、病毒攻击免疫系统被破坏时，会大大增加白蛋白消耗[21]。我们认为CAP患者发生感染性肺实质炎症，白蛋白水平会受到影响进一步下降，非低危组患者的白蛋白水平较低危组降低。绘制ROC曲线，以AUC来表示白蛋白预测疾病严重程度的能力。AUC为0.80(95%CI；0.75～0.86)，优于白细胞及淋巴细胞计数。Viasus D等[22]发现白蛋白水平的加入能改善CURB-65评分的AUROC，并在低评分组中确定有并发症风险的患者，本实验中并未发现，需进一步证实。同时本研究中还发现白蛋白<38.15mg/L时，病情严重。其水平与病情的严重程度呈负相关，即白蛋白暴露水平越低，CAP患者病情危险程度越高(OR=0.27)。因此，当患者出现持续的血清白蛋白水平下降，表明病情相对严重，短期临床预后欠佳。白蛋白降低达一定程度时，机体会出现消瘦、胸水形成或增加及下肢浮肿等情况，医师应及时予以患者能量补充和营养支持，防治低白蛋白血症等并发症的出现，避免使肺炎的治疗周期延长。与Alfaraj SH等[10]的实验一致，白蛋白水平可以可靠地反映机体不稳定健康状态，如虚弱、对应激源的易感性等，在机体发生感染急性期即可迅速减少，反映了患者全身炎症反应的程度，较低的白蛋白水平往往提示机体短期预后不良。

本研究局限性在于：到目前为止，所选对象均来自同一机构，且研究采用回顾性设计，数量有限。由于我院收住的CAP患者病情较重，忽略了部分于门诊及小型农村医院治疗的患者，不除外存在选择偏倚，亟待日后将各等级医院CAP患者资料收集后行大样本量前瞻性研究来进一步进行验证。血浆中的白蛋白半衰期长达半月余，观察入院后白蛋白水平动态变化，结合患者恢复情况可能临床应用价值更大。

总之，较高的D-二聚体暴露水平，较低的白蛋白暴露水平与CAP患者的病情严重程度的增加、不良出院状态的增加和长期死亡风险的增加相关。D-二聚体、血清白蛋白水平是决定CAP患者疾病严重与否的主要危险因素。同时临床医生还需要认识到，通过计算CURB-65评分、监测入院时患者D-二聚体、血清白蛋白水平、白细胞计数及淋巴细胞计数，可以很好地在CAP的早期进行疾病诊断与病情严重程度评估，指导下一步治疗方案选择。特别是对于急诊等专业医师来说，可在采血后数小时初步评估患者，能更好的对患者进行预检分诊；作为临床实践的一个重要组成部分，安全系数较高，早期干预又能在一定程度上改善全身状况，缩短治疗周期，减轻患者的经济负担，优化医疗资源分配，减轻就医压力，有较高临床实用价值。