子宫纵隔不孕症患者行宫腔镜子宫纵隔切除术后IVF/ICSI结局分析

张雨婷，朱媛，周建军

子宫纵隔是常见的子宫畸形，由胚胎发育时两侧副中肾管吸收不良所致，育龄期女性的发病率约为0.2%～2.3%，在不孕症患者中约为3%[1]。研究表明，子宫纵隔会增加不孕、自然流产、早产和胎儿生长受限等妊娠期并发症的发生风险[2]。子宫纵隔导致不良妊娠结局的机制尚不明确，纵隔的组织学和基因表达异常均可能导致子宫纵隔患者不良妊娠结局[3-5]。目前基于观察性研究和非随机对照研究认为，宫腔镜子宫纵隔切除术（transcervical resection of septum，TCRS）是改善子宫纵隔患者妊娠结局的标准治疗方法[6]。但是对TCRS的有效性仍有争议，美国生殖医学会（American Society of Reproductive Medicine，ASRM）子宫纵隔指南建议子宫纵隔患者切除纵隔（C级证据）[7]，而欧洲人类生殖和胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）和英国皇家妇产科医师学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）复发性流产指南均不建议子宫纵隔患者实施TCRS[8]，我国《女性生殖器官畸形诊治的中国专家共识》建议有生育要求及有不孕、不良产史者，可在腹腔镜或超声监护下行TCRS[9]。目前关于子宫纵隔不孕症患者体外受精（in vitro fertilization，IVF）/卵细胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）前是否常规行TCRS仍有争议。本研究回顾性分析TCRS对子宫纵隔不孕症患者IVF/ICSI治疗结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2013年1月—2020年7月在南京大学医学院附属鼓楼医院（我院）生殖医学中心进行IVF/ICSI的子宫纵隔不孕症患者共183例，其中156例患者TCRS后实施IVF/ICSI（TCRS组），27例患者拒绝TCRS，直接行IVF/ICSI（未行TCRS组）。本研究经我院伦理委员会审核通过（批准编号：2018-169-01），所有患者均签署知情同意书。

1.2 TCRS手术指征根据《女性生殖器官畸形诊治的中国专家共识》：有生育要求及有不孕、不良产史者，可在腹腔镜或超声监护下行TCRS。

1.3 IVF/ICSI根据操作指南采取合适的控制性促排卵方案，根据男方精子情况选择常规IVF或ICSI受精。体外培养后根据卵裂球数量、形态、分布和碎片量等情况进行胚胎评分，视患者具体情况选择优质胚胎行新鲜胚胎移植或冻融胚胎移植。

1.4 随访胚胎移植术后继续黄体支持，移植后2周查血人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）；移植后4周行阴道超声检查明确有妊娠囊及胎心搏动者判定为临床妊娠；移植后6周再次复查超声确定胚胎发育情况；妊娠12周后在产科门诊定期行产前检查；妊娠28周门诊电话随访统计流产率，分娩后门诊电话随访胎儿出生体质量、分娩孕周及妊娠期并发症等情况。

1.5 观察指标主要观察指标为临床妊娠率和活产率；次要观察指标为胚胎种植率、异位妊娠率、流产率、双胎妊娠率、早产率及胎儿出生体质量。其中，临床妊娠率=临床妊娠周期数/总移植周期数×100%；活产率=活产周期数/总移植周期数×100%；胚胎种植率=种植胚胎数/总移植胚胎数×100%；流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%；异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%；双胎妊娠率=双胎妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%；早产率=早产周期数/活产周期数×100%。

1.6 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对定量资料进行正态性检验，符合正态分布的定量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本均数的t检验；不符合正态分布的定量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。定性资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫纵隔不孕症患者临床资料比较2组女方年龄、男方年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、不孕时间、不孕类型、基础窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）、基础卵泡刺激素（folliclestimulation hormone，FSH）、精子密度、精子活力、促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量、Gn时间、获卵数、成熟卵母细胞（metaphaseⅡ，MⅡ）数、双原核（two pronucleus，2PN）数和可移植胚胎数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；2组不孕原因比较差异有统计学意义（P=0.021），未行TCRS组有分娩史的患者比例显著高于TCRS组（P=0.007）。见表1、表2。

表1 TCRS组与未行TCRS组一般资料比较

表2 TCRS组与未行TCRS组促排卵结局比较

2.2 2组IVF/ICSI结局比较共移植247个周期，其中新鲜胚胎移植周期100个，冻融胚胎移植周期147个，共139个周期获得临床妊娠，108个周期获得活产。新鲜胚胎移植周期临床妊娠率64.0%，活产率49.0%；冻融胚胎移植周期临床妊娠率51.0%，活产率40.1%。

2.2.1 2组新鲜胚胎移植周期临床资料及IVF/ICSI结局比较 2组在新鲜胚胎移植周期中女方年龄、男方年龄、BMI、移植日内膜厚度、获卵数、MⅡ卵数、2PN数、可移植胚胎数、移植胚胎数、胚胎种植率、临床妊娠率、自然流产率、活产率、早产率和单胎妊娠新生儿出生体质量比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。但是与TCRS组比较，未行TCRS组的双胎妊娠率高，分娩孕周小，新生儿出生体质量低（均P＜0.05）。见表3。

表3 TCRS组与未行TCRS组新鲜胚胎移植周期临床资料及治疗结局比较

2.2.2 2组冻融胚胎移植周期临床资料及IVF/ICSI结局比较 2组在冻融胚胎移植周期中女方年龄、男方年龄、BMI、移植日内膜厚度、移植胚胎数、胚胎种植率、临床妊娠率、异位妊娠率、自然流产率、双胎妊娠率、活产率、早产率、分娩孕周、新生儿出生体质量和单胎妊娠新生儿出生体质量比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表4。

表4 TCRS组与未行TCRS组冻融胚胎移植周期临床资料及治疗结局比较

3 讨论

子宫由双侧副中肾管发育形成，在胚胎形成第6周女性生殖道开始发育，两侧副中肾管经历分化、迁移、融合、吸收，最终形成完整的子宫和宫颈，在胚胎

发育第19～20周，若副中肾管未被完全吸收，则形成子宫纵隔[10]。研究显示子宫纵隔的组织学结构异常以及纵隔处内膜的雌、孕激素表达水平下降不利于胚胎种植，可导致不孕症或自然流产[11]。有研究显示纵隔子宫患者临床妊娠率显著降低（OR=0.45；95%CI：0.21～0.95，P=0.04），自然流产风险是正常女性的2.55倍（OR=2.55；95%CI：1.33～4.91，P=0.005）[12]。根据ASRM子宫纵隔指南，子宫纵隔增加了流产和早产的风险（B级），然而没有足够的证据表明子宫纵隔与不孕症相关（C级）[7]。目前关于子宫纵隔是否影响不孕症治疗结局，是否需行TCRS仍有争议。

3.1 无不良妊娠史的子宫纵隔不孕症患者行IVF/ICSI前可不行宫腔镜TCRS TCRS是治疗子宫纵隔的一线治疗方法。早期研究提示TCRS可以降低流产风险，提高活产率，改善妊娠结局。Carrera等[6]荟萃分析提示，TCRS治疗后患者流产率显著下降（OR=0.45，95%CI：0.22～0.90）。一项纳入84例子宫纵隔患者的自身对照研究发现，行TCRS治疗后的患者临床妊娠率（82.1%vs.64.3%，P=0.009）和活产率（58.9%vs.4.9%，P＜0.001）升高，自然流产率降低（16.4%vs.58.8%，P＜0.001）[13]。基于这些结果有观点认为应不考虑患者既往妊娠情况，在诊断子宫纵隔后行TCRS[14]。然而2020年一项纳入257例子宫纵隔患者的队列研究结果表明TCRS不能提高活产率，同时也没有降低自然流产率[15]。同样2021年一项国际多中心随机对照研究表明，根据ESHRE/欧洲妇科内镜学会（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE）定义的子宫纵隔患者行TCRS与期待治疗的临床妊娠率、流产率、早产率及活产率差异均无统计学意义[16]。笔者认为导致这些研究结果的异质性一部分原因可能与目前缺乏子宫纵隔的统一诊断标准有关。虽然有荟萃分析结果提示TCRS可以降低自然流产风险，但是对于反复自然流产患者仍缺乏高质量的随机对照研究强烈支持这些患者需行TCRS。我国《女性生殖器官畸形诊治的中国专家共识》指出，对既往无不良孕产史者可先试孕，有生育要求及有不孕、不良产史者可行TCRS[9]。本研究结果显示行TCRS和未行TCRS的患者在新鲜胚胎移植周期和冻融胚胎移植周期中胚胎种植率、临床妊娠率、流产率、活产率、早产率和单胎妊娠胎儿出生体质量差异均无统计学意义。因此认为无不良妊娠史的子宫纵隔不孕症患者行IVF/ICSI前可不行TCRS。

3.2 子宫纵隔不孕症患者IVF/ICSI时应行单胚胎移植本研究结果显示在新鲜胚胎移植周期中未行TCRS组的新生儿出生体质量低于TCRS组，这是否是子宫纵隔发育缺陷导致了子宫体积比正常子宫体积偏小，不能满足妊娠宫腔容量的需求，从而造成胎儿出生体质量较低？通过分析发现，在新鲜胚胎移植周期中未行TCRS组的分娩孕周低于TCRS组，而在冻融胚胎移植周期中2组无差异，推测子宫纵隔可能不是导致胎儿出生体质量低的主要原因。进一步分析显示在新鲜胚胎移植周期中，未行TCRS组的双胎妊娠率显著高于TCRS组，而在冻融胚胎移植周期中2组的双胎妊娠率无差异，因此双胎妊娠可能是导致早产率增加及未行TCRS组胎儿出生体质量低的主要原因。因此对于这些患者为降低早产率，改善胎儿结局，建议行单胚胎移植。

3.3 本研究的局限性本研究属于回顾性研究，由于未行TCRS的患者较少，导致TCRS组和未行TCRS组的病例数不均衡，可能会产生潜在的偏倚。其次本研究缺乏子宫纵隔的大小及宽度数据，无法根据子宫纵隔的大小及宽度进行亚组分析来评估TCRS最受益的人群。另外本研究未分析子宫纵隔不孕症患者及子宫形态正常不孕症患者的IVF/ICSI结局差异，所以无法进一步讨论子宫纵隔是否可引起不良妊娠结局及手术治疗是否可改善其妊娠结局。

综上所述，本研究认为对于无不良妊娠史的子宫纵隔不孕症患者IVF/ICSI前可不行TCRS，为我国子宫纵隔的手术指征提供了一些具体参考。为了改善子宫纵隔不孕症患者行IVF/ICSI后的早产发生率，建议行单胚胎移植。但未来仍需纳入子宫形态正常的不孕症患者进行大样本、前瞻性随机对照研究进一步证实这些结果的临床应用价值。