中低位直肠癌微创治疗方兴未艾：NOSES的现状与展望

刘 强 王吉胜 综述 陈红兵 审校

(甘肃省武威肿瘤医院胃肠外科，武威 733000)

随着我国人群饮食习惯改变和人口老龄化，结直肠癌发病率逐年增加，其发病率和死亡率分别占我国恶性肿瘤的第4位和第5位[1]。亚洲结直肠癌中超过50%为直肠癌，而欧洲和北美为40%以下[2]。以手术为主的综合治疗是直肠癌主要治疗方法，随着微创治疗技术与理念的发展，医患双方均不止满足于肿瘤的根治性切除，对术后并发症的控制及审美要求亦越来越高。常规腹腔镜结直肠癌根治术后需在腹壁做一小切口取出标本[3]。肛门、阴道、口腔属于与体外相通的自然解剖通道，经自然腔道取标本手术(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)应运而生，历经十余年发展，有效降低手术并发症，增加微创效果，成为微创外科领域的“新星”。2021年中国开展NOSES的医院有373家，共开展20 799例，其中结直肠肿瘤占85.8%[4]。但全国范围内开展尚不均衡，其本身亦存在一些局限与争议，是未来需要突破的方向和重点。本文就NOSES相关研究报道进行综述，使更多结直肠肿瘤特别是中低位直肠癌患者获益。

1 NOSES的兴起及相关概念

NOSES是近几年微创治疗领域的热点技术，但NOSES概念的提出却有数十年历史。Stewart等[5]1991年完成1例腹腔镜结肠平滑肌肉瘤切除经阴道切开取出标本，Nezhat等[6]1992年报道16例腹腔镜部分直肠切除经阴道取出标本，Franklin等[7]1993年报道腹腔镜结肠切除经肛门取出标本，此后经自然腔道取出结直肠良、恶性肿瘤标本的报道陆续出现，使NOSES“雏形”不断清晰与具体化。然而处于探索阶段的新技术，由于术中操作技术及术后并发症等问题，安全性与可行性缺乏有力的循证医学证据支持，一度处于停滞阶段。直至2004年Kalloo等[8]提出经自然腔道内镜手术(natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES)的概念，2008年Palanivelu等[9]报道7例腹腔镜结直肠肿瘤手术经阴道取标本，避免腹壁做辅助切口，随访1年无肿瘤复发和转移迹象，并将此术式正式命名为“NOSES”。我国结直肠肿瘤手术NOSES起步较晚，2008年何力等[10]报道25例腹腔镜直肠癌及乙状结肠癌根治术经肛门取标本，2010年王锡山等[11]完成2例经阴道直肠肿瘤NOTES，2012年潘华峰等[12]报道15例机器人直肠癌根治术经肛门取出标本。为了便于学术交流，王锡山[13]于2015年系统提出结直肠NOSES理念，2017年中国NOSES联盟和中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会NOSES专委会正式成立，发布《结直肠肿瘤经自然腔道取标本手术专家共识(2017版)》[14]并肯定了这一命名，对NOSES技术的推广具有里程碑式意义。2019年，中国NOSES联盟修订并发布《结直肠肿瘤经自然腔道取标本手术专家共识(2019版)》[15](以下简称《共识》)，对结直肠肿瘤NOSES理论技术体系进行补充、更新和完善，起规范引领作用，更好地指导临床。截至目前，国内已有数百个中心开展NOSES，达到一定规模。

《共识》[15]中定义NOSES为：使用腹腔镜、机器人、肛门内镜微创手术(transanal endoscopic miorosurgery，TEM)或软质内镜等设备平台完成腹盆腔内各种常规手术操作(切除与重建)，经人体自然腔道(肛门、阴道或口腔)取标本的腹壁无辅助切口手术。该定义相较于2017版，补充了机器人设备平台的使用，并拓宽了NOSES应用范围：从完成腹腔内操作改为腹盆腔内操作，以促进推广。《共识》推荐结直肠NOSES术式共10种，中低位直肠癌NOSES包括3种，见表1。其中NOSES Ⅰ操作方式进一步完善，包括A法(外翻法)，B法(改良外翻法)，C法(结肠肛管吻合术，Parks法)，D法(经括约肌间隙切除术，ISR法)，E法(结肠经肛管拉出术，Bacon法)和F法(Petr V.Tsarkov提出)。根据取标本途径NOSES分3种：经肛门、经阴道与经口。中低位直肠癌NOSES主要经肛门取标本。根据取标本方式，结直肠癌NOSES分为外翻切除式(specimen eversion and extra-abdominal resection，EVER)、拉出切除式(specimen extraction and extra-abdominal resection，EXER)、切除拖出式(intra-abdominal resection and specimen extraction，IREX)3种，见表2。Guan等[16]比较3种取标本方式的临床结局，研究纳入符合标准的268例直肠癌患者，其中EVER组83例(31%)，EXER组75例(28%)，IREX组110例(41%)，结果显示肿瘤位置是术式选择最关键的因素(P<0.001)；术后总并发症发生率为12.3%，其中EVER组18.1%，EXER组13.3%，IREX组7.3%，3组吻合口漏、吻合口出血、腹腔内脓肿发生率差异无统计学意义(P>0.05)；与早期患者相比，晚期患者的长期生存率更差，但3种技术之间差异无统计学意义(P>0.05)。临床可根据患者情况参考选择。

表1 中低位直肠癌NOSES术式及命名

表2 结直肠癌NOSES取标本方式

2 中低位直肠癌NOSES的现状

NOSES更新发展速度快，理论技术体系变化明显。由中国NOSES联盟发起的2017年全国79家医院NOSES手术开展情况的调查[17]中，累计病例达718例，腹腔镜直肠前切除NOSES最多，占76.2%(547/718)。至2019年6月，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会NOSES专委会临床数据中心统计显示，我国参与结直肠NOSES(CRC-NOSES)临床研究的医学中心共298家，计入数据统计的手术达4084例。2021年《中国经自然腔道取标本手术开展现状分析》[4]显示，开展NOSES的医院有373家，开展总例数为20 799例，结直肠肿瘤占85.8%。如此迅速的普及得益于众多肿瘤外科医师不断的探索和追求，腹腔镜设备的不断更新，内镜技术的日趋成熟，专科学术组织的成立及多媒体对NOSES的正确解读宣传，更得益于NOSES在低位、超低位直肠癌保肛手术方面表现出明显优势[18]：与常规腹腔镜相比，NOSES Ⅰ式A、B法可以使肠管黏膜完全暴露于体外，便于术者准确判断肿瘤远切缘距离并一次性完成直肠远切端闭合。

手术在直肠癌治疗中发挥着重要作用，是根治性治疗的基石。全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)是标准的肿瘤手术方式，直肠癌的手术方法从开腹手术、腹腔镜手术到经肛门内镜显微手术和机器人手术，再到直肠癌NOSES。腹腔镜手术具有住院时间短，伤口感染少，肠功能恢复快等优点；机器人手术克服传统腹腔镜手术的先天局限性(如学习曲线长)，并提供新的功能，如当需要更精细操作时，可以完全过滤震颤，提供三维立体高清放大视图，七维度自由器械运动提高操作灵活性。故NOSES多应用腹腔镜或机器人设备平台。对于中低位直肠癌，腹腔镜辅助低位前切除术(low anterior resection，LAR)和机器人辅助LAR均被临床实践证明安全、有效，具有良好的肿瘤预后，并减少术后疼痛，缩短住院时间，但都需要腹壁辅助切口取标本，腹壁辅助切口是术后疼痛、伤口感染和切口疝的主要原因，NOSES在一定程度上克服这些问题，具有安全性和可行性[3]。然而Efetov等[19]报道NOSES Ⅰ式在肠管完全外翻期间可能损伤结肠黏膜，以及在第一次横切后难以控制的直肠残端缩回，影响手术预后。

3 中低位直肠癌NOSES的局限与争议

NOSES术后疼痛轻、住院时间短、腹壁美观的先天优势毋庸置疑，临床研究也证明了其安全性、可行性。然而对中低位直肠癌的NOSES，手术适应证把握不严或标本取出操作不规范，可能增加术后并发症发生率，不能保证无菌无瘤原则，手术时间较常规腹腔镜手术长(完全腹腔镜下肠管切除、吻合是NOSES技术难点之一)，腹腔镜下切除并取出标本而不损害括约肌功能具有技术挑战性，是需要思考和解决的问题。

3.1 适应证与禁忌证

NOSES的可行性已在结直肠手术中得到证实，随着失败病例的发生，选择合适的适应证是手术成功的先决条件。目前国内外对NOSES适应证的观点尚不一致。Izquierdo等[20]认为，NOSES应选择体重指数(BMI)<30、美国麻醉医师协会(ASA)分级≤Ⅲ级、标本直径<6.5 cm的患者，而在其他人群的应用，特别是BMI>30和有明显基础病的患者，需要进一步研究。2018年王锡山[21]指出，在符合常规腹腔镜手术适应证的基本前提下，NOSES特有适应证应准确理解，结合患者实际情况评估，包括标本大小、肿瘤浸润深度和BMI三因素：肿瘤浸润深度以T2～T3为宜，经直肠NOSES的标本环周直径<3 cm为宜，经阴道NOSES的标本环周直径3～5 cm为宜；相对禁忌证包括肿瘤局部病期较晚、病灶较大、肥胖(BMI≥30)。我国2019版《共识》[15]对NOSES适应证也提出了具体要求，主要包括：肿瘤浸润深度以T2～T3为宜，经肛门取标本要求标本最大环周直径<5 cm为宜。

面对不同适应证标准，国内外均有研究可供参考。Wang等[22]的回顾性研究纳入连续的412例直肠癌、乙状结肠癌腹腔镜NOSES，排除手术取消38例和中转开放手术6例后，经直肠NOSES成功278例(75.5%)，失败90例(24.5%)，多因素分析显示BMI≥25(OR=3.510，95%CI：1.333～9.243，P=0.011)，肠系膜厚(OR=1.069，95%CI：1.032～1.107，P<0.001)，肿瘤最大径≥5 cm(OR=2.827，95%CI：0.094～7.302，P=0.032)，肿瘤T分期Ⅲ、Ⅳ期(OR=2.831，95%CI：1.258～6.369，P=0.012)是影响NOSES成功的因素。杨飖等[23]认为，把握NOSES适应证应考虑标本和通道出口2个关键因素：肿瘤最大径<5 cm、肿瘤距肛门<5 cm最适合经肛门取标本，并确保通道出口容受性，排除狭窄可能。Huang等[24]建议选择骨性骨盆较宽较浅、骨盆出口较宽较短者实施NOSES。对于分期较晚的直肠癌，朱哲等[25]报道T4a期高位直肠癌及乙状结肠癌行标本经肛门拖出NOSES的可行性。因此，对中低位直肠癌NOSES适应证的把握应根据精确的术前评估和腹腔镜技术条件等，切实做到安全、有效，使患者获益最大化。

3.2 无菌无瘤操作

理论上讲，直肠癌NOSES腹腔内切开肠管、经肛门取出标本、吻合器抵钉座置入操作无法避免肠内容物外溢，有增加腹腔感染、肿瘤播散风险，这也是NOSES无菌无瘤操作最具争议之处。Ngu等[26]对5例腹腔镜结直肠手术经肛门取标本的NOSES进行短期细菌学、肿瘤学和功能性结果观察，结果表明NOSES是安全的，长期肿瘤学结果需要继续随访确定。Gündogan等[27]报道1例左侧结肠腺癌腹腔镜左半结肠切除术经阴道取标本，术后1年肿瘤阴道复发。对中低位直肠癌，经肛门取标本较多。彭健等[28]收集30例腹腔镜结直肠癌根治术NOSES术后腹腔冲洗液进行肿瘤细胞学检测和细菌培养，肿瘤细胞阳性率为0，细菌培养阳性率33%(10/30)，但均无盆腹腔感染，认为结直肠癌NOSES达到常规腹腔镜结直肠癌根治术的无菌无瘤要求。Ouyang等[29]的研究中，NOSES组96例，常规腹腔镜组89例，腹腔灌洗液细菌阳性率分别为34.4%和32.6%(P=0.80)，肿瘤细胞阳性率分别为7.3%和9.0%(P=0.67)，肿瘤浸润深度T4(OR=20.47，95%CI：1.241～337.661，P=0.04)、淋巴结转移N1(OR=5.445，95%CI：1.412～20.991，P=0.01)和N2(OR=6.315，95%CI：1.458～27.348，P=0.01)是腹腔灌洗液肿瘤细胞阳性的独立预测因子，NOSES和常规腹腔镜组局部无复发生存期差异无统计学意义(HR=0.909，95%CI：0.291～2.840，P=0.87)，研究认为，与传统腹腔镜手术相比，NOSES符合无菌无瘤技术原则。

我们认为，虽然在标本取出过程中使用保护性装置力求达到无菌无瘤，但NOSES组腹腔灌洗液细菌学和肿瘤学仍有阳性，分析原因可能是增殖和潜在转移的肿瘤细胞在手术切除之前或期间从原发部位脱落，以及术中标本取出操作技巧、团队合作欠佳导致肠内容物流出继发腹腔感染。对此，务必加强术前肠道准备，预防性使用抗生素，治疗性腹腔化疗，团队同步协作能力训练及NOSES相关理论体系学习，以尽量保证无菌无瘤操作。

3.3 手术时间长问题

手术时间长在一定程度上是对手术团队对手术认知与操作的衡量和考验。中低位直肠癌NOSES手术较耗时、具有挑战性之处在于腹腔镜下肠管切除和吻合，经自然腔道取标本是NOSES核心步骤，完成时间受个体解剖差异、手术方式选择的影响，故NOSES手术时间比常规腹腔镜手术长。裴炜等[30]的研究纳入172例NOSES Ⅳ式结直肠癌手术(经肛门拖出标本的腹腔镜高位直肠前切除术)，其中21例(12.2%)发生腹盆腔感染、吻合口漏、腹腔出血等并发症，多因素分析显示手术时间≥135 min是NOSES Ⅳ式术后并发症发生的独立预后因素(OR=3.317，95%CI：1.024～10.747，P=0.046)。适用于中低位直肠癌的NOSES Ⅰ式和Ⅱ式尚无这方面的分析。

对此，我们可以从《共识》[15]中寻找解决依据。直肠NOSES手术消化道重建首选结肠-直肠端端吻合，全直肠切除者采用结肠-肛管吻合，吻合方式多为经肛门手工吻合；对于中低位直肠吻合保肛手术，也可采取经肛门吻合口加固缝合。此外，2019年国际结直肠癌NOSES共识[31]提出NOSES应由腹腔镜操作经验丰富的外科医生开展，并严格遵守直肠癌经肛门取标本的指征，这直接决定了该技术的可行性、有效性。总之，规范熟练使用器械基础上合理选择手术方式，术中灵活应对个体差异，是提高手术效率、缩短手术时间的关键。

3.4 保肛挑战

随着对肛肠解剖学、直肠肿瘤学特征的理解和手术技术的进步，尽量减少手术创伤，保留肛门功能，避免永久性造口，提高低位、超低位直肠癌患者的生活质量，一直是关注的焦点和不懈的追求。直肠癌NOSES虽然在很大程度上降低术后并发症，满足审美需求，然而在保肛要求方面仍然存在问题。例如，低位、超低位直肠癌NOSES没有专门的扩肛手术设备，通过肛门入路进行观察和精确切除存在困难。此外，对于骨盆深而窄者，低水平吻合亦很困难。直线吻合器置入需要对残端进行牵引，并在远端额外切除2～4 cm[32]。与手工缝合相比，吻合器在直肠癌术后的并发症发生率较高，钉片作为异物可能引起炎症反应，导致术后吻合口狭窄。

Zhuang等[33]使用一种自主研发的器械对19例超低位直肠癌行NOSES，命名为精确保留括约肌功能手术(precision functional sphincter-preserving surgery，PPS)，以实现超低位直肠癌精确切除肿瘤和保留括约肌功能，值得借鉴学习，打开突破保肛挑战的思路。

4 小结

中低位直肠癌NOSES从逐年增多到迅速普及，其安全性、可行性及微创性均获得可喜进展。虽然尚存在一些局限与争议，但在手术技术不断探索、手术设备不断完善、行业规范科学引领及更多高级别循证医学证据支持基础上终将解决，使其由“成长期”健康步入“稳定期”。科学有效的技术必定经得住实践考验，让更多中低位直肠癌患者获得更好的生存预后。