机械通气病人多重耐药菌感染危险因素的Meta分析

魏静静，吴海清，杨 涛，余浩辉，陶胜茹*

1.暨南大学护理学院，广东510632；2.暨南大学附属第一医院

多重耐药菌(multidrug-resistant organism，MDRO)主要是指临床上使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[1]。近年来，以革兰阴性杆菌为代表的多重耐药菌的检出率呈快速上升趋势，为临床的抗感染治疗带来了巨大挑战[2]。机械通气是世界范围内使用较为广泛的短期生命支持技术[3]，而由此所致的常见并发症为呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)，其延长了病人住院时间及死亡率[4]。研究显示，呼吸机相关性肺炎的发病率占院内感染的54.4%，呼吸机相关性肺炎病人分离菌中大多数为多重耐药菌，且病人因合并多重耐药菌感染所致死亡率达38.9%～60.0%[5-6]。另有研究表明，由碳青霉烯类抗生素耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎可使病人平均住院总费用增加43 894.09元[7],然而，针对多重耐药菌感染的最佳疗法仍未确定。因此，本研究拟通过Meta分析探讨机械通气病人多重耐药菌感染相关的危险因素，以指导临床医务工作者早期识别多重耐药菌感染的高危人群，及时调整治疗及护理方案，改善病人预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象：年龄≥18岁且机械通气时间≥48 h的病人;②研究内容：2012年1月1日—2021年12月31日发表的机械通气病人多重耐药菌感染危险因素的相关研究；③研究类型：病例对照研究或队列研究；④语种：中、英文。

1.1.2 排除标准

①重复文献；②无法获取全文；③原始数据不完整或不准确，无可提取或可转化的比值比(odd ratio,OR)及95%置信区间(CI)；④综述及系统评价、会议摘要、个案/病例报道、信件及评论等研究。

1.2 文献检索策略

采用主题词与自由词结合的方法,选取PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网、万方数据库、维普数据库进行文献检索。

1.2.1 中文检索式

以中国知网为例，中文检索策略如下：

#1 机械通气 OR呼吸机

#2 多重耐药 OR 耐药

#3 危险因素 OR 影响因素 OR 相关因素 OR 预测因素

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2.2 英文检索式

以PubMed数据库为例，英文检索式如下：

#1 "respiration，artificial" OR "artificial respirat*" OR "respirations artificial" OR "mechanical ventilat*" OR "ventilation mechanical" OR "ventilations mechanical" OR "pulmonary ventilat*"

#2 "drug resistance,multiple" OR "multiple drug resistance" OR "resistance multiple drug" OR "multidrug resistance" OR "multi-drug resistance" OR "MDRO"OR "drug resistance,multiple,bacterial" OR "multiple antibacterial drug resistance"

#3 "risk factor*" OR "factor*" OR "correlat*" OR "influen*" OR "relat* factors" OR "predictors"

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文献筛选与资料提取

由2名具有专业检索背景的研究人员进行文献筛选。使用NoteExpress 3.5.0配合人工手动查重后，对文献题目和摘要进行初筛，全文浏览后确定最终纳入文献，并对2人筛选结果进行交叉核对。若有分歧且由2名研究人员共同讨论后仍无法决定是否纳入时，由第3位研究者确定。未能获取全文的文献联系作者后仍无法获取全文则剔除。研究人员在研究的各阶段均独立评估每篇文献，记录每个步骤的纳入和排除原因。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表年份、研究类型；②研究对象的基本特征，包括样本量、研究地区、研究起止日期、多重耐药菌种类、感染可能危险因素及相关数据等；③偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的质量评价

2名研究人员独立采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[8]对纳入文献进行质量评价，质量评价标准包括人群选择、可比性、暴露3个维度，共8个条目，满分为9分，7分及以上为高质量文献，4～6分为中等质量文献，1～3分为低质量文献。如2名研究者产生分歧，双方讨论解决，仍有分歧时，征求第3名研究者意见。

1.5 统计学分析

应用RevMan 5.4.1软件对所提取数据进行统计分析。分类变量资料提取OR值和95%CI进行数据分析。对纳入的研究进行异质性检验，P≥0.1且I2<50%,表示研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1且I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型进行Meta分析；如P<0.1且无法判断异质性来源时，则不进行Meta分析，采用描述性分析。根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型计算合并的OR值及其95%CI；若OR>1，为疾病的危险因素；若OR<1，为疾病的保护因素。同时通过Egger′s检验确定研究因素合并效应是否存在发表偏倚。当P≤0.05时认为存在发表偏倚；当P>0.05时认为不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

初次检索获得相关文献2 636篇，包括中文1 921篇、英文715篇。经逐层筛选最终纳入15篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价结果

本研究共纳入15篇病例对照研究[9-23]，涉及机械通气病人5 290例，其中多重耐药菌感染者1 463例，非多重耐药菌感染者3 827例。纳入研究来自中国、法国、泰国。所有文献均按照NOS质量评价标准进行评分，其中4项研究[15,17，22-23]评分为8分，9项研究[9-14,19-21]评分为7分，2项研究[16,18]6分，纳入文献整体质量较高，纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果详见表1。

表1 纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果

(续表)

2.3 Meta分析结果

根据纳入研究所包含危险因素，11个危险因素可行Meta分析。结果详见表2。

表2 机械通气病人多重耐药菌感染危险因素的Meta分析结果

2.4 敏感性分析及发表偏倚

气管切开及机械通气时间≥7 d 2个因素异质性较大，故对其进行敏感性分析。对气管切开这一指标进行敏感性分析，结果显示，谢朝云等[20]研究是造成异质性大的主要原因，将其剔除后，再次进行Meta分析，结果稳定;对机械通气时间≥7 d这一指标亦进行敏感性分析，发现徐宁[14]研究是造成异质性大的主要原因，剔除徐宁[14]研究后重新进行Meta分析,结果稳定。各危险因素纳入的研究数目均少于10篇，根据Cochrane推荐[24]本研究未进行发表偏倚的检验。

3 讨论

细菌耐药给医院内感染或呼吸机相关性肺炎的治疗带来巨大挑战。2020年CHINET中国细菌耐药监测报告显示[2]，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素屎肠球菌、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌、耐亚胺培南铜绿假单胞菌、耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的分离率已达31.0%、0.7%、1.1%、20.6%、19.3%和73.4%，而多重耐药菌导致的初始经验性治疗失败发生率为20%～40%，且与病人死亡率、住院费用的进一步增加有关[25]。机械通气作为危重病人救治过程中必不可少的生命支持手段，呼吸机的使用率在医院内各器械使用率中居首位(83%)[26]，且呼吸机相关性肺炎的发病率(21.40例次/1 000个通气日)及多重耐药菌分离率(50%)均较高[27]。因此，研究机械通气病人多重耐药菌感染的相关危险因素，早期识别高危人群并精准干预对降低机械通气病人诊疗成本、改善预后具有重要的临床意义。

3.1 机械通气病人基本情况对多重耐药菌感染的影响

本研究结果显示，机械通气病人基本情况，如吸烟、合并慢性阻塞性肺疾病、血白蛋白低等均可增加多重耐药菌感染风险。研究显示，健康不吸烟者下呼吸道通常无细菌定植，而吸烟和存在慢性肺部疾病者下呼吸道内却常有条件致病菌定植[10]。吸烟可使支气管黏膜纤毛受损、变短，影响纤毛清除功能，并通过影响自然杀伤细胞、树突状细胞、中性粒细胞和固有免疫受体，影响固有免疫系统，进而改变上呼吸道的获得性免疫状况。吸烟亦为诱发慢性呼吸系统疾病的主要因素。合并慢性阻塞性肺疾病病人，呼吸系统的免疫力及呼吸道的防御能力低下，且其气道壁结构改变，使呼吸道内病原菌更易定植，又因病人多长期反复使用抗菌药物，进一步引发了多重耐药菌的产生与感染。研究显示，慢性阻塞性肺疾病病人多重耐药菌定植率达39%[28]。另外，机械通气病人常病情危重，而镇痛、镇静药的使用又抑制其咳嗽反射，使病人气道清理能力进一步减弱。若病人合并低蛋白血症、营养不良等情况，更易发生多重耐药菌感染[11]。

3.2 诊疗操作对机械通气病人多重耐药菌感染的影响

3.2.1 侵入性操作对机械通气病人多重耐药菌感染的影响

本研究结果显示，侵入性操作如气管切开、多次气管插管及机械通气时间≥7d均是机械通气病人多重耐药菌感染危险因素，临床应及时根据机械通气病人病情评估侵入性操作的必要性。气管插管机械通气是急诊和危重病人开放呼吸道的基本方法，但气管插管的存在使原来相对无菌的下呼吸道直接暴露于外界，破坏了机体气道正常免疫屏障的同时，增加了口腔护理的难度，造成口咽部定植菌大量繁殖，当气囊压力不足或病人变换体位时可能使其流入下呼吸道引发感染[6]。此外，气管插管表面生物膜的形成进一步诱发了多重耐药菌感染。Baidya等[29]对机械通气超过48 h的病人进行支气管肺泡灌洗液和深部气管抽吸物的微生物检验结果显示，多重耐药菌、产超广谱β-内酰胺酶菌和金属-β-内酰胺酶(MBL)菌在生物膜的检出菌中居首位，而铜绿假单胞菌是产生物膜的各种微生物中最为高产者，生物膜中耐药菌的猖獗蔓延急需新的干预措施来对抗。

气管插管联合呼吸机辅助通气可保持气道完整性并快速缓解各种呼吸困难，而当原发病解除或者病情好转后可考虑脱机拔管。但临床上部分已达到脱机拔管要求的病人脱机拔管后却再次出现呼吸困难、氧合下降等情况，需二次气管插管。据报道，在重症监护室中，10%～15%的机械通气病人会因拔管失败而进行再次插管，与无需多次气管插管病人相比，多次气管插管病人的呼吸机相关肺炎发生率、机械通气时间、住院时间及病死率均显著升高[30-31]。多次插管病人常病情危重，气道防御力低，再加多次插管前口咽部微生物大量生长繁殖及高强度抗菌药物治疗对病原菌的筛选压力，最终增加了多重耐药菌感染的机会[11]。

研究显示，气管切开病人泛耐药鲍曼不动杆菌感染发生率是气管插管病人的2.534倍[15]。原因可能是气管切开病人吸入的气体未流经上呼吸道，缺乏对病原菌的第一道防御屏障，且气管切口直接暴露于外界，气流直吹易至黏膜干燥、分泌物滞留于气管套管处难以吸出，进而导致细菌的侵袭引发感染[10]。此外，机械通气病人多重耐药菌感染风险随通气时间的延长而增加，与既往研究[32-34]相符。可能原因是长期机械通气病人卧床时间较长，发生坠积性肺炎的可能性亦随之增高，进一步增加了多重耐药菌的感染风险[13，19]。

3.2.2 抗菌药物及糖皮质激素的使用对机械通气病人多重耐药菌感染的影响

20世纪抗菌药物的开发和引进改变了现代医疗服务方式。然而，随着全球抗生素耐药性的不断上升，“抗生素黄金时代”正在结束。肠杆菌科作为包含诸多临床重要细菌种类的科，其耐药水平不断上升。感染产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科或产碳青霉烯酶的肠杆菌科与病人死亡率、住院时间和总体医疗费用增加有关，预计到2050年，多重耐药菌感染所致病人死亡例数将达每年1 000万例，并将给全球经济造成数万亿的损失，产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科或产碳青霉烯酶的肠杆菌科已经在全球传播[35]。抗生素的不合理使用，尤其是广谱类抗生素的滥用，是导致细菌耐药性上升的主要因素。2018年—2020年马来西亚的一项观察性研究显示，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、超广谱头孢菌素(41.1%)和碳青霉烯类抗生素(8.1%)是临床较为常见的抗菌药物，而广谱抗生素使用率和针对多重耐药菌的抗生素使用率分别为86.4%和13.6%，进一步证实了β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂和碳青霉烯类抗生素的不当使用与多重耐药菌的产生相关[36]。抗菌药物的长期不当应用可降低肠道微生物群的多样性，而肠道菌群多样性降低已被证实为多重耐药菌感染的风险因素[37]。与此同时，抗生素的选择压力及β-内酰胺酶抑制剂的诱导作用均促使了多重耐药菌的产生[16]。据报道，只有在疾病早期给予合理的抗菌药物治疗才能提高呼吸机相关肺炎病人的存活率，若微生物检验结果提示初始经验性抗菌药物治疗不合理，即使再根据培养结果调整抗菌药物亦不能改善预后[12]。然而，抗生素的合理使用，无论在发达国家还是发展中国家都存在很多问题[38]。提示医务人员根据机械通气病人连续动态的病情变化及微生物学检测结果考虑抗生素用药的重要性。此外，糖皮质激素具备抗过敏、抗毒、抗休克、抗炎、退热以及非特异性抑制免疫等多重效果，但在临床应用糖皮质激素时，机体免疫功能降低不可避免，给病原菌的侵入创造条件的同时，又使感染迁延不愈，进一步增加了多重耐药菌感染的风险[20]。本研究显示，抗菌药物联用、使用碳青霉烯类抗菌药物、使用含β-内酰胺酶抑制剂类抗生素及抗菌药物使用时间≥7 d为机械通气病人多重耐药菌感染的危险因素，与既往研究结果相符。

3.3 局限性

本研究具有一定局限性：①本研究仅纳入中、英文文献，存在一定的语言和发表偏倚；②本研究仅对纳入文献的部分危险因素进行合并，可能影响结果准确性；③本研究仅收集到公开发表的文献，研究数量和样本量可能不够充分，且纳入研究均为病例对照研究，偏倚风险不可避免。因此，在未来的研究中尚需纳入更大样本的研究进行分析，以提供更加有力的证据支持。

4 小结

综上所述，本研究显示，吸烟、合并慢性阻塞性肺疾病、血白蛋白<30 g/L、械通气时间≥7 d、气管切开、多次气管插管、抗菌药物联用、使用碳青霉烯类抗菌药物、含β-内酰胺酶抑制剂抗生素、糖皮质激素治疗>3 d是机械通气病人多重耐药菌感染的危险因素。因此，在临床工作中，医护人员应早期识别机械通气病人多重耐药菌感染高危人群，拟定相应感染防控措施，精准干预，以降低该类人群多重耐药菌感染风险，降低医疗负担，改善临床预后。