内生场热疗联合肝脾双介入治疗中晚期肝癌的临床观察

郭双 龙光峰 黄东彬 管静 姚金娥

肝癌作为一种发生率与恶性程度均较高的疾病,会对人们的生命健康造成严重危害［1,2］。80%左右的肝癌患者在确诊时已处于中晚期,临床多采用放化疗、介入等方法为该病患者进行治疗［3］。肝动脉化疗栓塞术具有微创、疗效确切的优势,适合应用在不能进行手术切除治疗的患者中,但是多次进行肝动脉化疗栓塞术可能会导致患者出现肝硬化或加重、脾脏体积增大或脾功能亢进等情况,会进一步增加介入治疗难度［4］。内生场热疗是指利用物理方法将组织加热至能够杀灭癌细胞的温度,促使肿瘤缩小或消除,且不会损伤周围正常组织的一种治疗方法［5］。本文就肝脾双介入与内生场热疗联合应用对中晚期肝癌患者的治疗效果进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年2 月～2022 年3 月于本院进行治疗的40 例中晚期肝癌患者,根据计算机随机分组法分为对照组及观察组,每组20 例。对照组男16 例,女4 例；年龄39～75 岁,平均年龄(62.23±8.37)岁；单发病灶5例,多发病灶15例。观察组男17例,女3例；年龄44～75 岁,平均年龄(61.00±8.87)岁；单发病灶3 例,多发病灶17 例。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。纳入标准：①与《原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)》中有关诊断标准相符并经病理检查证实者；②中国肝癌分期(CNLC)为Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期,即中晚期；③年龄为20～75 岁的患者；④KPS 评分≥60 分；⑤有可测量的实体瘤灶；⑥预计生存期＞3 个月者。排除标准：①存在严重心脑血管疾病、肝肾功能不全或衰竭者；②其他部位存在恶性肿瘤者；③存在造血系统疾病、活动性肝病者；④存在全身感染性疾病者；⑤存在热疗、介入治疗禁忌证者；⑥存在严重精神疾病者。本次研究已通过医院伦理部门的批准。所有研究对象均在自愿的前提下签署了知情同意书。

表1 两组一般资料比较(n,)

表1 两组一般资料比较(n,)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 方法

1.2.1 对照组 单纯采用肝动脉化疗栓塞术治疗：使用洛铂作为化疗栓塞用药,与超液态碘化油混合进行乳化,将导管选择性插入肝动脉,超选入肿瘤供血动脉,由导管缓慢注入至完全填充肿瘤血管。根据肿瘤大小、血供丰富程度合理控制用药剂量。1 次/个月,共计2 次。

1.2.2 观察组 施以内生场热疗联合肝脾双介入治疗。在对照组的基础上,经肝动脉灌注化疗药物总量的1/2,将导管选择性插入脾动脉,行门静脉间接造影,明确门静脉有无狭窄、充盈缺损及肿瘤血供情况,超选择将导管深入脾门处,由导管缓慢注入化疗药物(余下1/2 量)。化疗药物为FOLFOX 方案［5-氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂(L-OHP)、铂类药物(LV)］。在介入治疗后第2 天行上腹部深部热疗。应用吉林迈达科技有限公司生产的NRL-Ⅱ型内生场治疗系统。治疗前予以患者超声或者CT 检查定位,患者取仰卧位,将其送入至治疗仓后,再选择相应的电极板,结合患者病变部位进行体表投影。对治疗床的前后方向进行调整,电极左右移动,调节至病变部位的体表投影正好处于4 个电极的正中心,注意避免电极板同体表之间存在较大的间隙。对Ⅰ、Ⅱ号主机“预热”按钮依次轻压,时间为1 min,再依次对主机的治疗纽、升温纽进行轻压,电压调至150～180 kV 后实施调谐处理,促使对应电流表指示处于最大值。治疗期间对患者实施肛管内测温,结合其主管感染、出汗情况对主机电压进行调节,以达到控制温度的作用。此次设置的温度、治疗时间分别为40～42℃、60 min/次,间隔2～3 d 进行下一次治疗,1 个疗程2 次。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 临床疗效 以实体瘤的疗效评价标准(RECIST1.0)为参照评估两组患者的临床疗效。判定标准：病灶呈现完全消失的状态,即为完全缓解(CR)；肿瘤体积缩小≥50%即为部分缓解(PR)；肿瘤体积缩小＜50%或者体积增大＜25%即为稳定(SD)；肿瘤体积增大≥25%则为病情进展(PD)。ORR=(CR+PR)/总例数×100%,疾病总控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2 肝纤四项指标 抽取两组患者治疗前后的静脉血5 ml 实施离心处理,离心速率为3500 r/min,时间为10 min。取血清,检测肝纤四项指标,即血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C,检测方法为化学发光免疫分析法。

1.3.3 不良反应发生情况及并发症发生情况 对两组患者治疗期间所出现的不良反应及并发症进行观察。

1.3.4 KPS 评分 采用KPS 评分评估两组患者治疗前后的生存质量,总分为100 分,100 分表示正常,无症状体征；80～99 分表示可以正常活动,日常生活基本能自理；50～79 分为半依赖；＜50 分为依赖。分值越低,生存质量越差。

1.3.5 生存情况 随访观察两组患者的生存情况,主要包括PFS、6 个月生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组的ORR 为65.00%,与对照组的40.00%比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组的疾病总控制率90.00%高于对照组的55.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组肝纤四项指标比较 治疗前,两组患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于本组治疗前,且观察组的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组肝纤四项指标比较()

表3 两组肝纤四项指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组不良反应发生情况及并发症发生情况比较 两组恶心呕吐、腹胀、白细胞下降、发热、肝功能改变及肝区疼痛发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况及并发症发生情况比较［n(%)］

2.4 两组KPS 评分比较 治疗前,两组患者的KPS评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者的KPS 评分均高于本组治疗前,且观察组患者的KPS 评分高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 两组KPS 评分比较(,分)

表5 两组KPS 评分比较(,分)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.5 两组生存情况比较 观察组的PFS 长于对照组,6 个月生存率高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表6。

表6 两组生存情况比较［,n(%)］

表6 两组生存情况比较［,n(%)］

注：与对照组比较,aP＜0.05

3 讨论

大部分中晚期肝癌患者在确诊时已丧失手术根治机会［6,7］,为了延长此类患者的生存期,临床一直在探索有效、安全的治疗方法。肝癌一般是由肝炎、肝硬化进展而来,门脉压力增高会导致脾脏肿大,引起脾功能亢进,降低脾脏清除血细胞的能力,进而降低患者的机体抵抗力,增加感染风险,还会对其生命安全造成直接的威胁［8,9］。肝动脉化疗栓塞术经肝动脉灌注化疗药物与液体碘化油,能够阻断肿瘤的血液供给,且化疗药物缓慢释放可促使肿瘤细胞凋亡、坏死［10］。但是单纯肝动脉化疗栓塞术的治疗效果有限,因此需要与其他治疗方法联合应用。

在大肝癌中,瘤体中央部分为动脉供血,而瘤体周边部分则由肝动脉及门静脉双重供血,小肝癌则门静脉供血更多,而且,一旦癌灶供血动脉栓塞后,门静脉供血可明显增加。所以,肝癌介入治疗必须重视肝动脉及门静脉两种途径。此次研究中所实施的肝脾双介入治疗的作用机制在于：①通过肝动脉化疗栓塞术可使病灶在缺血、化疗药物双重作用下坏死［11,12］；②通过部分性脾动脉栓塞能够有效减轻脾功能亢进,降低门脉压力,改善外周血象,因此有助于减少并发症的发生［13］。热疗是近年来逐渐应用在肿瘤治疗中的一种新抗肿瘤手段,其作用机制在于：①热疗具有直接杀伤细胞的作用,还可诱导肿瘤细胞凋亡,对肿瘤血管生成进行阻止,因此能够对肿瘤细胞的生长进行抑制［14］；②热疗通过加热可破坏、改变癌细胞膜结构,促使其通透性提高,有助于癌细胞对药物的吸收［15,16］；③热疗可使细胞内环境呈酸性,对DNA、RNA 的合成进行阻断；④热疗通过使局部温度升高,可促进血液循环以及组织营养供应提高,有助于机体免疫细胞活性提升［17］。

此次研究数据表明,观察组的疾病总控制率90.00%高于对照组的55.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后,观察组的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均低于对照组,KPS 评分高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。观察组的PFS 长于对照组,6 个月生存率高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组恶心呕吐、腹胀、白细胞下降、发热、肝功能改变及肝区疼痛发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。分析原因在于,内生场热疗可增加抗癌药物的毒性及作用时间,同时肝动脉化疗栓塞术后瘤区内有碘化油,碘化油具有散热慢特性,在加热过程中温度高于外周组织1～3 倍,停止加热后仍可保持较长时间的高温区,使瘤区及瘤区周边的细胞在高温下均可灭活,同时增加药敏,解决肝动脉化疗栓塞术后瘤区及周边残留活性癌细胞的问题,减少复发。但本次研究由于随访时间较短,未能对复发情况进行追踪观察,需要在今后加强研究。

总之,肝脾双介入联合内生场热疗取得的效果较为理想,不失为中晚期肝癌一种可供选择的治疗方法。