放化疗联合尼妥珠单抗对局部晚期鼻咽癌患者生存率及不良反应的影响

黎洪英，郑庆伟，修斯燚

龙岩市第二医院肿瘤放疗科 (福建龙岩 364000)

鼻咽癌的发病率在耳鼻咽喉恶性肿瘤中居于首位，患者早期无明显的特异性症状，多数患者在出现症状时已处于局部晚期阶段[1]。放化疗为当前临床治疗局部晚期鼻咽癌患者的常用手段，对提高患者5年生存率具有显著作用[2]；但该疗法存在局限性，一方面，对部分中晚期患者无法达到完全根治的目的，仍有部分患者发生肿瘤局部复发或远处转移；另一方面，放化疗产生的副作用影响了部分患者的生命质量；因而，如何减轻患者治疗后的不良反应，提高其生命质量仍有待进一步研究与探讨。有研究报道指出，鼻咽癌患者的预后、肿瘤复发及进展与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表达情况有关[3-4]。尼妥珠单抗是第一个以EGFR为靶点的药物，可明显抑制EGFR高表达，进而抑制癌细胞繁殖与血管生成，提高鼻咽癌的总体疗效[5]。有研究报道指出，尼妥珠单抗可有效增强晚期鼻咽癌患者的放化疗效果，提高总体生存率[6]。基于此，本研究旨在探讨放化疗联合尼妥珠单抗对局部晚期鼻咽癌患者生存率及不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年3月至2019年3月我院诊治的78例Ⅲ～ⅣA期局部晚期鼻咽癌患者为研究对象，按随机数字表法分为试验组与对照组，各39例。试验组男25例，女14例；年龄38～62岁，平均(51.27±4.85)岁；AJCC分期：Ⅲ期23例，ⅣA期16例。对照组男28例，女11例；年龄35～63岁，平均(50.79±4.92)岁；AJCC分期：Ⅲ期25例，ⅣA期14例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者自愿参加本研究，并签订知情同意书；本研究获得医院医学伦理委员会审批同意。

纳选标准：经病理学及影像学检查确诊；鼻咽癌临床分期第八版AJCC分期为Ⅲ～ⅣA期；初次接受放化疗；卡氏评分≥70分；预计生存时间>6个月；血常规及肝肾功能检查结果正常。排除标准：合并消化道出血、严重器官疾病或其他恶性肿瘤；精神疾病；正在参与其他临床研究；过敏体质。

1.2 方法

对照组仅给予放化疗。(1)放疗：患者采用调强放疗，在CT引导下定位治疗靶区，鼻咽病灶及颈部转移淋巴结放疗剂量为70 Gy/31次，鼻咽四周亚临床病变及颈部高危预防区放疗剂量为60 Gy/31次，颈部低危预防区放疗剂量为54 Gy/31次，颅底骨质损坏补充放疗剂量为6 Gy/3次；放疗完毕后，如仍有残余病灶，则给予补充剂量4～6 Gy/2～3次，每日1次，每周5次，连续放疗6.5～8周。(2)化疗：患者采用奈达铂(江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20064294，规格10 mg)进行静脉滴注，根据体表面积计算使用剂量，40 mg/m2，1次/周，连续化疗6～8周。

试验组采用放化疗联合尼妥珠单抗(百泰生物药业有限公司，国药准字S20080001，规格50 mg)治疗：放化疗方法同对照组；取尼妥珠单抗200 mg，以250 ml 0.9%氯化钠注射液稀释后进行静脉滴注，从化疗前1周开始静脉滴注，1次/周，每次持续时间≥1 h，连续用药6～8周。

1.3 评价指标

(1)临床疗效：完全缓解，经治疗，患者病灶全部消失；部分缓解，经治疗，患者靶病灶最长径的降幅超过30%；稳定，经治疗，患者病灶介于部分缓解与进展之间；进展，经治疗，患者靶病灶最长径的增幅超过20%，或出现新病灶，非靶病灶进展确切[7]；总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。(2)不良反应：统计两组治疗期间不良反应发生情况，包括肝功能异常、胃肠道反应、口腔黏膜炎、凝血异常及皮疹。(3)疾病复发及患者生存率：治疗后，每隔3个月对两组进行1次随访，比较治疗后3年内肿瘤复发率与患者总体生存情况；复发，指治疗结束后患者肿瘤病灶全部消退，但随访复查过程中，经影像学检查发现，肿瘤在原病灶重新生长。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 不良反应

试验组肝功能异常发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组胃肠道反应、口腔黏膜炎、凝血异常、皮疹及不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组治疗后不良反应发生情况比较[例(%)]

2.3 疾病复发及3年生存率

两组疾病复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；试验组3年生存率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组疾病复发及3年生存率比较[例(%)]

3 讨论

鼻咽癌的发病机制目前临床尚未明确。大部分学者认为，环境、疱疹病毒感染等均为该病诱因[8]。因鼻咽癌早期无症状，部分患者即使出现症状，也缺乏典型性，故临床确诊时，多数患者已进展至局部晚期。放化疗是临床治疗鼻咽癌的常用方式。实施放疗时，通过使用调强放疗技术，可在杀灭癌灶的同时，尽量保护周围正常组织，提升局部控制率；化疗中使用奈达铂可显著缓解患者症状，抑制癌细胞繁殖[9]；不过，放化疗对晚期鼻咽癌的疗效有限，患者总体生存率偏低，加之毒副作用较多，可严重影响患者生存质量[10]。因此，寻找其他方案联合治疗对于提高鼻咽癌患者的疗效十分重要。

国内外研究报道指出，EGFR在大部分鼻咽癌患者中呈高表达，且与癌症的发生发展有关[11-12]。多项研究表明，EGFR高表达与鼻咽癌治疗耐药性增加、侵袭性表型增加和预后较差有关[13-15]。尼妥珠单抗为EGFR抑制剂，可特异性结合EGFR，阻碍信号通路，抑制癌细胞繁殖及血管生长；而且，与其他的抗EGFR靶向药相比，该药半衰期长、特异性高，可增加癌细胞对放化疗的灵敏度，从而有助于提高整体疗效[16]。陆小玲等[17]对97例局部晚期鼻咽癌患者进行前瞻性研究，发现放化疗联合尼妥珠单抗靶向治疗可提高患者的近期疗效，其研究结果显示，接受放化疗联合尼妥珠单抗治疗的患者鼻咽部原发灶、颈部淋巴结缓解率均高于单纯放化疗患者，差异有统计学意义(P<0.05)；同时，前者3年无进展生存率、总生存率均高于后者。凌恺和盛成[18]的报道指出，相较于单纯放化疗，对老年晚期鼻咽癌患者采用尼妥珠单抗联合同步放化疗的疗效更加确切，且安全性高；其研究结果显示，接受放化疗联合尼妥珠单抗治疗的患者总有效率及临床控制率均高于单纯放化疗患者，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与上述报道结果相似，表明放化疗联合尼妥珠单抗可有效抑制局部晚期鼻咽癌患者的癌细胞发生转移，提高其总体疗效。其原因可能与尼妥珠单抗能协同增强放化疗疗效，并可治疗微小转移灶有关[19]。

惠晓颖和何爱莲[20]的研究指出，尼妥珠单抗靶向治疗鼻咽癌的不良反应少；其研究结果显示，接受放化疗联合尼妥珠单抗治疗的患者发热、骨髓抑制等不良反应发生率均低于单纯放化疗患者，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究结果显示，试验组肝功能异常发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组胃肠道反应、口腔黏膜炎、凝血异常及皮疹总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；表明放化疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌对患者肝功能的影响较小，且不会增加其胃肠道反应、口腔黏膜炎等不良反应发生率。其原因可能与尼妥珠单抗可选择性提升癌细胞敏感性，减少对正常细胞的影响。Yao等[21]的一项回顾性研究发现，相较于单纯放化疗，尼妥珠单抗联合放化疗不仅可提高局部晚期鼻咽癌患者的总体生存率，而且治疗后患者口干、血液学指标异常、皮肤反应、胃肠道反应、肾毒性、神经毒性等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；郑高崟[22]的一项回顾性研究也发现，相较于单纯放疗，尼妥珠单抗联合放疗可明显提高局部晚期鼻咽癌患者生存率(P<0.05)。本研究结果显示，两组疾病复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；试验组3年生存率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明放化疗联合尼妥珠单抗可提高局部晚期鼻咽癌患者3年生存率，但对肿瘤复发率的影响不大，其原因可能与本研究为一项单中心、回顾性研究，且样本量较小有关。

综上所述，放化疗联合尼妥珠单抗可明显提高局部晚期鼻咽癌患者3年生存率，降低其肝功能异常发生率。