苏黄止咳胶囊辅助治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的系统评价Δ

杨锐锋，黄雨欣，綦向军，侯靖萱，莫嘉浩，赵雅然，杨 帆，吴余婉，李际强

(1.北京中医药大学中医学院，北京 102488； 2.广州中医药大学第五临床医学院，广州 510006； 3.广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405； 4.黑龙江中医药大学人文与管理学院，哈尔滨 150040； 5.广州中医药大学第二临床医学院，广州 510405； 6.广州中医药大学第四临床医学院，广州 510006； 7.广东省中医院晁恩祥学术经验传承工作室，广州 510120)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在临床上分为急性加重期与稳定期，是一种表现为持续性进展的不完全可逆气流受限的呼吸系统疾病，主要症状为呼吸困难、咳嗽和慢性咳痰等[1-2]。我国COPD不同城市患病率在1.20%～8.87%，已成为居第3位的疾病负担和死因，严重影响患者的生活质量[3-4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)指呼吸系统症状出现超过日常变异范围的严重恶化，是患者反复入院、死亡的重要原因，其发病人群以老年人为主[5]。目前，西医治疗主要是支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰剂、抗菌药物与氧疗等联合应用，虽能明显缓解症状，但存在不良反应较大、细菌耐药等问题，而中医药治疗具有疗效稳定持久、不良反应小和能增强人体免疫功能等优势，可以被用于AECOPD的辅助治疗[6-7]。

中医学认为，COPD属于“肺胀”等范畴，急性加重期是在患者素体肺脾肾三脏虚损的基础上，因感受外邪而出现外邪、痰浊、痰热、水饮、瘀血相互胶结，并伴有肺、脾、肾气虚、阳虚的正虚邪实、虚实夹杂、以实为主的复杂情况[8]。苏黄止咳胶囊由麻黄、紫苏叶、前胡、五味子、地龙、蝉蜕、紫苏子、枇杷叶和牛蒡子等9味中药组成，能疏散宣肺、止咳利咽，在临床上对于感染后咳嗽及咳嗽变异性哮喘有显著疗效，有研究指出苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗AECOPD住院患者成本较低、疗效更好，但尚未见相关Meta分析发表[9-10]。故本研究拟对苏黄止咳胶囊辅助治疗AECOPD进行Meta分析，以提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型：临床随机对照试验或半随机对照试验。(2)研究对象：AECOPD患者，无伴随其他严重基础疾病，急性期诊断标准为患者急性起病的临床过程中呼吸系统症状恶化超出日间的变异导致需要改变其药物治疗，主要表现有气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧等症状。西医诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[11]或《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[12]；中医诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011版)》[13]。(3)干预措施：对照组采用常规基础治疗，研究组在对照组基础上联合应用苏黄止咳胶囊，常规治疗按照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[12]中推荐方法进行，治疗方案包括氧疗，抗感染，使用祛痰剂、糖皮质激素及舒张支气管剂等，剂型、剂量不限。(4)结局指标：总有效率；不良反应发生率；第1秒用力呼气容积(FEV1)；第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；C反应蛋白(CRP)。疗效评定参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[12]，该疗效标准以咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鸣音等症状和白细胞计数、中性粒细胞比例及CRP水平为评价指标，包括临床控制、显效、好转和无效，总有效率=(总病例数-无效病例数)/总病例数×100%。(5)排除标准：重复文献；非随机对照试验，如综述、个案报道等；结局指标不符或存在统计学错误；会议论文。

1.2 文献检索策略

通过计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库、PubMed、Embase、the Cochrane Library和Web of science等数据库，中文检索词为“慢性阻塞性肺疾病急性加重”“慢性阻塞性肺疾病急性发作”和“苏黄止咳胶囊”，英文检索词为“acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“symptom flare up of chronic obstructive pulmonary disease”“symptom magnification of chronic obstructive pulmonary disease”“symptom increase of chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“Suhuang antitussive capsule”和“Suhuang Zhike capsule”。同时手动检索纳入文献的参考文献等进行补充检索。检索时限均为建库至2021年6月。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

通过剔重、阅读题目摘要、阅读全文对文献进行逐级筛选。数据提取内容：(1)文献题目、第一作者及发表年份等；(2)质量评价的关键要素；(3)研究组与对照组的样本量、性别、年龄、干预措施和疗程等；(4)结局指标。按照Cochrane 5.1.0中的标准评价纳入研究的质量，对纳入文献的随机序列产生、分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚共7个方面进行评判，分为“低风险”“高风险”或“偏倚不确定”。以上由2名研究人员各自独立完成，如有分歧，进行讨论或交由第三者裁定。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行 Meta分析，采用Stata 15.1软件进行发表偏倚Egger检测。当P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型；反之，则选用随机效应模型，异质性差异较大时采用亚组分析或敏感性分析以降低其影响。二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI表达，连续性变量采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI表达。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

在各数据库中初检共得到86篇文献，其中万方数据库22篇，维普数据库22篇，中国知网22篇，中国生物医学文献数据库18篇，Web of science 1篇，the Cochrane Library 1篇，Embase 0篇，PubMed 0篇。经过逐级筛选，最终纳入17篇文献[14-30]进行Meta分析，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本信息

研究组共纳入840例患者，对照组共纳入840例患者；对照组患者的常规基础治疗包括氧疗、抗感染、祛痰和止痉平喘等，具体药物包括盐酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇、布地奈德和异丙托溴铵等，有5项研究[26-30]使用了沙美特罗替卡松；研究组患者在对照组基础上加用苏黄止咳胶囊，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价

纳入的17篇随机对照试验中，有8篇[17-22,24-25]采用随机数字表法，2篇[15,28]采用入院时间分组，2篇[23,30]按治疗方法不同分组，其余虽有提到随机分组但未具体描述方法；随访偏倚方面，有6篇[16,18,20-21,26,29]明确提到剔除脱落标准或有报道随访情况，其余文献用实验结局判断；分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚、报告偏倚和其他偏倚均未提及，见图2。

A.偏倚风险概要；B.偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：12项研究[14-15,17-20,23-25,27-28,30]报告了总有效率，包括研究组患者612例和对照组患者612例。各研究结果间无异质性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效应模型、RR及其95%CI表达。按干预措施进行亚组分析，结果显示，苏黄止咳胶囊联合常规基础治疗的疗效优于常规基础治疗(RR=1.16，95%CI=1.11～1.21，P<0.000 01，I2=0%)；苏黄止咳胶囊联合沙美特罗替卡松和常规基础治疗的疗效优于沙美特罗替卡松联合常规基础治疗(RR=1.23，95%CI=1.12～1.34，P<0.000 01，I2=0%)；整体而言，联合应用苏黄止咳胶囊的研究组患者的疗效优于对照组(RR=1.17，95%CI=1.12～1.22，P<0.000 01)，上述差异均有统计学意义，见图3。Egger检验结果显示，P<0.05，偏倚的95%CI为0.21～2.78，表明存在发表偏倚。运用非参数剪补法的结果显示，共补充了4个研究，剪补后固定效应模型所得的RR为1.15(95%CI=1.11～1.19，P<0.000 01)，剪补前后研究组与对照组患者总有效率的差异均有统计学意义，表明偏倚对结果的影响较小，结果较为稳定，见图4。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图

图4 总有效率的剪补法漏斗图

2.4.2 不良反应发生率：9项研究[18-21,23,25,27-30]报告了不良反应，其中2项研究[18,20]仅描述研究组和对照组患者均无不良反应。各研究结果间无异质性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效应模型、RR及其95%CI表达。结果显示，研究组与对照组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(RR=1.33，95%CI=0.85～2.08，P=0.21)，两组治疗方案的安全性相当，见图5。

图5 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.4.3 FEV1、FEV1/FVC：(1)10项研究[15-17,22-23,25-26,28-30]报告了FEV1，各研究结果间异质性较大(P<0.000 01，I2=79%)，采用随机效应模型、MD及其95%CI表达。结果显示，观察组治疗方案提高FEV1的效果优于对照组，差异有统计学意义(MD=0.38，95%CI=0.26～0.49，P<0.000 01)，见图6。(2)7项研究[15-17,19,23,25-26]报告了FEV1/FVC，各研究结果间存在重度异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型、MD及其95%CI表达。结果显示，观察组治疗方案提高FEV1/FVC的效果优于对照组，差异有统计学意义(MD=11.44，95%CI=7.67～15.22，P<0.000 01)，见图6。

A.FEV1；B.FEV1/FVC

2.4.4 CRP：6项研究[15,17-20,25]报告了治疗前后CRP水平变化值，各研究结果间异质性较大(P=0.000 3，I2=78%)，采用随机效应模型、SMD及其95%CI表达。结果显示，观察组治疗方案降低CRP水平的效果优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-0.97，95%CI=-1.36～-0.59，P<0.000 01)，见图7。

图7 两组患者CRP水平比较的Meta分析森林图

3 讨论

苏黄止咳胶囊来源于晁恩祥教授经典名方, 是治疗《诸病源候论》所载“风咳”的中成药，具有抗气道炎症、降低气道高反应等药理作用[31]。方中麻黄、紫苏叶宣肺平喘、行气解表，地龙清热平喘，前胡降气化痰，五味子收敛肺气，牛蒡子、蝉蜕疏散风热，紫苏子、枇杷叶清肺止咳，体现了“疏风解痉”的治法。现代动物实验发现，苏黄止咳胶囊可能通过降低COPD模型大鼠肺脏细胞核因子/κ基因结合核因子单克隆抗体、凋亡抑制因子1抗体和Toll样受体4抗体的表达，从而减轻肺组织损伤并改善肺功能[32]。苏黄止咳胶囊中的有效成分包括麻黄碱、紫苏醛、绿原酸和迷迭香酸等，药理研究结果显示，其具有一定的祛痰抗菌和止咳解痉作用，可用于临床中AECOPD的治疗[33-35]。

基于现有证据，苏黄止咳胶囊联合常规基础治疗在提高总有效率，改善FEV1、FEV1/FVC水平，降低CRP水平方面的效果优于单纯常规基础治疗，且两者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，但对上述结论仍需谨慎看待。本研究存在不少局限性，如纳入研究均为中文文献，质量普遍较低，存在较大偏倚风险；常规基础治疗虽均为氧疗、抗感染、祛痰和止痉平喘等，但具体干预措施未能统一，部分研究未提及对照组常规治疗使用的药物名称及剂量、给药方法等，可能会加大研究的异质性；中医讲究辨证论治，苏黄止咳胶囊适用于风邪犯肺、肺气失宣所致AECOPD[36]，而纳入的研究中仅2项研究[19,21]为风寒袭肺型，1项研究[17]为痰热壅肺型，其余未指出中医辨证类型；纳入的研究中仅2项研究[16,19]报告了复发率和再入院率，多缺乏远期随访。以后仍需更多大样本、多中心、高质量的研究，以更好地为苏黄止咳胶囊辅助治疗AECOPD的有效性和安全性提供循证参考。