Kisspeptin调节肽参与多囊卵巢综合征的研究进展

刘现娜，张宁

作者单位：1滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台 264003；2烟台毓璜顶医院生殖医学科，山东 烟台 264000

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的生殖内分泌疾病，以排卵障碍、雄激素过多，以及卵巢多囊样改变为主要特征，同时还会伴随胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病、糖脂代谢障碍等异常［1-2］。1996年Lee等［3］从抑制恶性黑色素瘤转移的细胞中分离出一种新的基因片段，后被命名为KISS-1基因，编码Kisspeptin调节肽［1］。在下丘脑中Kisspeptin调节肽与KISS-1R基因编码的GPR54受体结合后，特定作用于下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元进行神经信号的传递，该信号传导通路是Kisspeptin调节肽刺激下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）的主要方式［4-7］。PCOS病人体内存在生殖内分泌异常及糖、脂代谢的异常，肥胖发生率高，而Kisspeptin调节肽作为生殖内分泌及能量代谢的纽带可能参与PCOS的发生及发展［8-10］。

1 Kisspeptin调节肽对PCOS病人生殖内分泌的影响

正常女性月经周期中雌激素水平随着卵泡发育逐渐升高，增高的雌激素激活下丘脑中的KISS-1基因，该基因表达Kisspeptin调节肽作用于下丘脑的GnRH神经元，从而引发GnRH释放，形成促黄体生成素（LH）峰，诱发排卵［11-12］。大量研究表明，PCOS病人血清及卵泡液中Kisspeptin调节肽水平高于正常女性，且随Kisspeptin调节肽水平的升高血清中LH及游离雄激素水平逐渐升高，差异有统计学意义［1-2，8，13-18］。有研究者发现PCOS病人体内高表达Kisspeptin调节肽，为了寻找Kisspeptin调节肽升高的原因，随后Bran⁃avan等［19］、Albalawi等［20］研究PCOS病人下丘脑中KISS-1和KISS-1R基因突变与血清Kisspeptin调节肽水平的关系，发现PCOS病人体内KISS-1与KISS-1R基因突变的频率较正常人高。KISS-1基因突变导致Kisspeptin调节肽过度表达；同时KISS-1R基因突变改变了GPR54的结构，导致Kisspeptin调节肽与GPR54受体结合能力升高。这两者协同作用导致Kisspeptin调节肽过度刺激GnRH神经元，从而导致HPO轴功能紊乱，参与PCOS的发生过程。

PCOS病人体内高水平的Kisspeptin调节肽通过对中枢及外周双重调控发挥作用，一方面，Li等［21］在啮齿类动物模型中，发现下丘脑的弓状核和室前腹周核（AVPV）都存在Kisspeptin神经元群，弓状核部位的Kisspeptin神经元群是调节HPO轴的关键部位。PCOS病人下丘脑ARC部位高水平的Kisspeptin调节肽过度刺激GnRH神经元，促进下丘脑释放GnRH，大量的GnRH促进垂体释放LH。同时升高的Kisspeptin调节肽诱导下丘脑GnRH神经元对体内雌二醇和孕激素的正反馈作用，下调雌二醇和孕激素对GnRH神经元的负反馈作用［18］，即使体内有高水平的雌二醇、孕激素，GnRH神经元也会持续刺激垂体释放过量的LH［22］。但有学者发现高水平的Kisspeptin调节肽不影响垂体释放促卵泡生成素（FSH），分析可能是因为KISS-1基因中rs4889的突变影响了Kisspeptin调节肽激活LH分泌的机制，该位点突变对FSH的分泌机制无明显影响［20］，导致LH或LH/FSH异常升高，升高的LH促进卵泡膜细胞以及间质细胞合成过多雄激素，雄激素水平过高促进卵泡颗粒细胞过早黄素化和凋亡，导致卵巢中卵泡发育成熟障碍及卵巢多囊样改变［14，16，23］。另一方面，高水平的Kisspeptin调节肽不仅在中枢发挥作用，影响性激素的分泌导致HPO轴功能紊乱，PCOS病人卵巢局部微环境内也有较高水平的Kisspeptin调节肽，可以直接作用于卵巢，刺激卵巢内过早黄素化的颗粒细胞分泌过量的雌二醇和孕激素，改变卵巢微环境，从外周水平促进卵巢多囊样改变［13-14，24］。因此高水平的Kisspeptin调节肽通过中枢及外周双重调控作用促进PCOS的发生及发展。

也有学者持有不同观点，Panidis等［25］、Albalawi等［20］研究发现并不是所有PCOS病人血清Kisspeptin调节肽水平均高于正常女性，Kisspeptin调节肽并不直接作用促进LH的分泌，Kisspeptin调节肽的升高与LH的升高并没有明显相关性，差异无统计学意义。Pani⁃dis等［25］还发现PCOS病人体内随Kisspeptin调节肽的升高，血清中游离雄激素水平降低。对于研究结果的差异，Tang等［2］总结发现，PCOS根据临床表现及特征可分为不同的表型，不同的亚型具有不同的代谢特征，Kisspeptin调节肽水平的变化因PCOS病人不同亚型而不同，但现有的研究中没有评估不同亚型PCOS病人的Kisspeptin调节肽水平，还需继续研究明确。

2 Kisspeptin调节肽与PCOS病人能量代谢的关系

有研究报道Kisspeptin调节肽不仅刺激HPO轴通过引发HPO轴功能紊乱导致生殖内分泌的异常［26］，还与体内能量代谢有重要的联系［10，27］。体内能量代谢状态是调节生殖分泌的关键信号［28］，下丘脑中KISS-1系统是能量代谢状态的传感器，介导能量代谢及生殖内分泌的调控［29］。

Backholer等［30］从动物实验中发现下丘脑中的Kisspeptin神经元细胞表面表达瘦素受体，可以对体内的瘦素做出反应，瘦素能够反应能量代谢状态，借此传达体内能量代谢信息，体内瘦素水平可以对Kisspeptin神经元细胞中KISS-1基因表达进行调控。体内能量储备过多时，脂肪组织内瘦素水平升高，下丘脑中KISS-1基因的表达上调［31］，过多的Kisspeptin调节肽会参与生殖内分泌的调控［32］。PCOS病人大多伴有高胰岛素血症、胰岛素抵抗及糖脂代谢异常［33］，高水平的血糖、血脂及过量的胰岛素可以促进脂肪细胞产生瘦素，致瘦素水平明显高于健康人［34］。瘦素作用于相应受体从外周信号通路刺激下丘脑中Kisspeptin神经元细胞，KISS-1基因过量表达Kisspeptin调节肽作用于生殖轴引发生殖内分泌的异常，参与PCOS的发生［34］。

Kisspeptin调节肽从中枢及外周水平同时参与体内能量代谢。Backholer等［30］发现血清中升高的瘦素参与下丘脑中Kisspeptin神经元细胞与外周前黑皮质素（POMC）细胞或神经肽Y细胞之间较为复杂的信号联系，瘦素也可直接作用于POMC细胞或神经肽Y细胞表面表达的瘦素受体，直接或间接改变靶细胞中相关基因的表达，导致食物摄入增加并减少能量消耗，导致肥胖症的发生。研究发现在青春期前，与健康女孩相比肥胖女孩体内有较高水平的Kisspeptin调节肽［35］，且随体质量的逐渐增加逐渐升高，之后的研究发现人体外周脂肪组织中存在KISS-1基因，通过调控Kiss⁃peptin调节肽的表达对体质量发挥调节作用［36］。

Tolson等［26］、Backholer等［30］研究发现在外周脂肪组织的Kisspeptin神经元细胞与肝脏、胃、胰腺中的食欲调节系统（神经肽Y细胞和POMC细胞）存在复杂的信息传导网络；当体内能量储备过多时，脂肪组织中KISS-1表达降低［37］。PCOS病人存在糖脂代谢异常，体内能量储备丰富，脂肪组织中Kisspeptin调节肽缺乏，Kisspeptin调节肽信号传导系统受损，破坏了Kiss⁃peptin神经元与肝脏、胃、胰腺中的POMC细胞或神经肽Y细胞之间的沟通，导致食欲降低，进食量明显减少，但能量代谢率显著降低，体质量增加［26］，从而引起肥胖及多种代谢相关并发症。

因此，PCOS肥胖者较为常见，存在严重的内分泌及能量代谢紊乱，增加心血管疾病发生风险，并可加重病情［15］。赵明飞［38］发现通过生活方式的改变控制体质量，改善能量代谢紊乱，改善PCOS病人Kisspeptin调节肽的表达水平，对于改善PCOS病人的预后及生活质量尤为重要。

3 Kisspeptin的临床应用

Kisspeptin调节肽作用于下丘脑GnRH神经元，通过调控FSH和LH的正常释放，对维持女性的生育能力发挥重要作用［39-41］。PCOS病人体内异常升高的Kis⁃speptin调节肽对PCOS的发生、发展发挥重要作用，可监测Kisspeptin水平变化，可以作为PCOS早期诊断的指标之一［18，42-43］。另外，对于继发闭经的病人可以通过注射Kisspeptin调节肽后是否可以引发正常的LH脉冲分泌反应，判断是否存在正常的垂体反应，从而排除下丘脑分泌GnRH区域是否存在缺陷［5］；对于长期无排卵不孕的病人，短期应用Kisspeptin调节肽可导致体内血清FSH、LH水平增加，维持女性正常排卵及生殖功能［1，44］；在辅助生殖技术中，Kisspeptin调节肽可以通过刺激FSH及LH分泌发挥促排卵作用，避免应用促性腺激素促排卵而引发的卵巢过度刺激综合征（OHSS），因此应用Kisspeptin调节肽及其类似物来代替促性腺激素，可以降低PCOS病人在促排卵过程中发生的危险性，提高疗效和安全性［45］。

4 展望

Kisspeptin调节肽在下丘脑内和GPR54受体结合，促进GnRH及LH的过量分泌，造成HPO轴功能紊乱，还存在于卵巢中作用于外周水平，影响卵巢微环境，双重调控PCOS的发生和发展。Kisspeptin调节肽不仅刺激HPO轴通过引发HPO轴功能紊乱导致生殖内分泌的异常，还与体内能量代谢有重要的联系。能够反应体内能量代谢状态的瘦素水平可以对Kiss⁃peptin神经元细胞中KISS-1基因表达进行调控，表达Kisspeptin调节肽作用于生殖轴引发生殖内分泌的异常。Kisspeptin调节肽作为能量代谢与生殖内分泌的纽带，将体内的能量代谢信息通过中枢水平参与体内生殖内分泌的调控，参与PCOS的发病。PCOS病人体内下丘脑及外周脂肪组织中的Kisspeptin神经元细胞与周围脏器中POMC细胞或神经肽Y细胞之间存在信号传导异常，体内能量代谢的失衡，导致体质量增加。

Kisspeptin调节肽在临床中有重要的应用价值。Kisspeptin调节肽水平的变化因PCOS病人不同亚型而不同，本研究总结了PCOS的常见亚型的临床表现及体内的异常变化，发现了PCOS病人体内能量代谢异常与生殖内分泌关系，对于其他不同亚型PCOS病人体内的Kisspeptin调节肽水平，及体内能量代谢异常与生殖内分泌关系还需继续研究明确。