双能量CT 多参数定量分析在肺癌诊疗中的应用进展

丁鹂 李小梅 综述 许乙凯 严承功 审校

我国肺癌的新发数和死亡数都位于恶性肿瘤首位，且呈现持续上升趋势［1］，肺癌筛查有助于肺癌的早诊早治，是保障居民生命健康、减轻居民疾病负担的重要措施，而胸部CT 扫描对肺癌筛查有重要意义，一定程度上可降低肺癌病死率［2］。

随着CT 成像技术的发展，双能量CT（dualenergy CT，DECT）已进入临床，可实现物质分离与识别，获得常规图像、单能量影像（virtual monoenergetic image，VMI）、能谱曲线斜率（slope of spectrum curves，λHU）、碘密度（iodine content，IC）、标准化碘密度（normalized iodine content，NIC）、电子云密度（electron density，ED）及有效原子序数（effective atomic number，Zeff）等信息，进行多参数定量分析，在肺结节鉴别诊断、肺癌病理分型及分级、分子分型、精准放疗及疗效评估等方面发挥重要的作用。现结合相关文献，就DECT 的成像原理、方式及定量参数在肺癌诊疗方面的临床应用进行系统性介绍。

DECT 成像原理及方式

1.成像原理

常规CT 发出的是混合能量X 射线，虽然可以根据不同组织衰减特性来区分物质，但许多组织衰减的重叠限制了物质分离与识别。DECT 则可根据不同能级下组织衰减特性来进一步区分，其基本的物理原理包括以下三个方面：（1）X 线与物质作用后产生能量衰减，其衰减程度与X 线的能量和物质密度有关；（2）X 线与物质作用产生光电效应和康普顿散射共同决定物质的衰减曲线；（3）任何一种组织的X 线吸收效应可由基物质对（2 种衰减不同的物质）组合等效表示［3］。

2.成像方式

目前，应用于临床DECT 成像主要有以下5 种：（1）双源CT，即两套球管和相应的探测器，在机架内以接近90°的角度偏移，扫描时两套球管分别产生高kVp 和低kVp 的X 线；（2）单源kVp 瞬时切换，即使用单一球管中高低双能（80 kVp 和140 kVp）的瞬时切换（<0.5 ms）；（3）单源kVp 旋转切换，即采用不同电压扫描两次，或者在一次螺旋扫描中每圈切换一次电压，两次成像数据在图像数据空间匹配进行双能减影；（4）滤片分离，即球管准直器有两个不同的预滤器（纳米金和纳米锡）分离光束；（5）单源双层探测器光谱CT，即采用立体双层探测器，分别吸收高、低能量X 线光子，实现了同时、同源、同向和同步能量分离［4］。

DECT 定量参数在肺癌诊疗中的临床应用

DECT 可获得比常规CT 更多定量参数。VMI相当于单一能量X 射线图像，可减少混合能量带来的图像影响，如减少噪声、去除射线硬化伪影、增加组织对比度等。组织CT 值随X 线光子能量变化的曲线称为能谱曲线，其斜率为λHU，该值在一定程度上能体现组织和病变的特征［5］。DECT可识别和分离碘物质并进行定量分析，得到各个体素的IC 分布。ED 图是基于光电效应和康普顿散射的双能数据直接估算每个体素的电子密度，测量结果显示为相对于水的电子密度标化值，反映电子出现在特定位置的概率，其也受到组织分子结构的影响。Zeff 为某种化合物或混合物所对应的等效原子序数，由于不同组织和病变的Zeff存在差异，可利用Zeff 进行物质组成成分的鉴别与分析。DECT 还可获得其他更多参数，临床特征联合多参数定量分析，为疾病诊断提供更多有价值信息。

1.肺结节良恶性鉴别

常规CT 在鉴别肺结节良恶性方面需结合增强扫描的强化方式和形态学特征，具有一定局限性［6］，特别对于直径小于3 cm 的孤立性肺 结节［7］。DECT 可识别和分离碘物质并进行定量分析，得到各个体素碘浓度的分布图，客观反映病灶中碘含量，以反映组织的血供情况，从而区分不同良恶性病变。已有多项研究发现不同性质肺结节碘浓度存在显著差异，体现了DECT 在肺结节良恶性鉴别中应用价值。比如，Gupta 等［8］报道常规CT 图像上影像学表现相似而性质不同的结节，其IC 差异明显，随后经活检病理证实，平均IC 高（2.5 mg/ml）者为低分化鳞状细胞癌，平均IC 低（0.5 mg/ml）者为坏死性肉芽肿。Xiao 等［9］研究结果进一步证实了肺部恶性结节在动静脉期IC 和NIC 均显著高于良性结节，从而提示肿瘤恶性程度越高，滋养血管增殖越快，微血管密度越高，血液供应越充足。但也有部分研究得出了相反结论，Lin 等［10］对139例孤立性肺结节按照病理类型分为活动性炎性肿块组、恶性肿瘤组和结核肉芽肿组，所有病例进行DECT 双期增强扫描，结果发现活动性炎症肿块组的λHU、IC、NIC 均显著高于恶性肿瘤组和结核肉芽肿组。造成研究结果差异的可能原因包括样本量少、组织学亚型分布不同、肿瘤内部区域性的坏死或空洞导致的测量差异、不同对比剂注射方案或不同扫描机型计算的IC 差异等。

随着体检CT 广泛应用，肺部磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）检出率逐年升高，正确判别以及定性已成为关注的重点和热点。恶性GGN 由于组织生长快，含水量增加，对此DECT 可提供相关定量参数帮助GGN 的定性。余蕊等［11］对单纯GGN 病理结果与DECT 参数分析比较发现，炎性病变组、浸润前病变组和浸润性腺癌组之间的动、静脉期的水值存在显著差异，从而有助于单纯GGN 的定性分析。此外，与水基图类似，ED图对表现为GGN 的早期肺癌检出也具有一定优势，能够准确反映出GGN 内部的生物学特征变化。邱建升等［12］提出常规120 kVp 混合能量图像、40～80 keV VMI 和ED 图在良性与恶性GGN 两组间差异均有统计学意义；当ED 值52.20 作为阈值时，鉴别GGN 良恶性的敏感度、特异度分别为57.9%、81.5%，且ED 联合病灶大小和毛刺征联合诊断的受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）最大。由此可见，ED 图联合形态学特征综合分析时诊断效能更高，可为GGN 的定性提供客观定量信息。

影像组学能够通过从CT 影像中高通量地提取大量肉眼无法识别的高维特征，用于分析这些特征和疾病的潜在病理变化之间相关性，在肺结节良恶性鉴别方面具有潜在价值［13］。但目前基于DECT 影像组学的研究报道较少。Liang 等［14］建立了基于DECT 单能级图像的影像组学模型来鉴别孤立性肺结节，共提取了1130 个影像组学特征，分别使用主成分分析和逻辑回归方法进行特征选择和模型训练，分别构建分类模型（动脉期、静脉期、动脉期及静脉期），结果显示基于DECT 动、静脉期相的联合诊断模型性能最佳。相信随着DECT的广泛使用，未来与影像组学乃至深度学习框架相结合，可更加深入地挖掘图像特征信息，全面刻画肿瘤的空间异质性，有望进一步提高鉴别诊断准确性。

2.肺癌病理分型

肺癌的病理分型是指导临床治疗方案制定和改善生存预后的关键，对于部分无法完成活检或存在取材偏差的患者，DECT 多参数结合为肺癌的病理分型提供了相对安全且无创的预测工具。Ma等［15］回顾性分析肺腺癌、鳞癌、小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及转移瘤的能谱CT 参数与病理结果的相关性，发现非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和SCLC 静脉期的λHU以及Zeff、SCLC 和转移瘤的动脉期IC 存在显著差异，从而有助于肺癌病理类型的判断。Zhang 等［16］在类似研究中发现肺腺癌组的IC、NIC 和λHU 均高于肺鳞癌组，其原因可能是鳞状细胞癌中肿瘤细胞以快速堆积状生长为主，内部结构致密，新生血管密度低，而腺癌以伏壁生长为主，结构松散，新生血管密度高；同时该研究进一步发现相较于动脉期，静脉期DECT 的相关参数更加有助于鳞癌与腺癌的鉴别。程子珊等［17］使用ROC 曲线分析DECT 各参数鉴别肺癌病理类型的诊断效能，发现平扫Zeff 在鉴别肺腺癌与鳞癌、SCLC 时具有较高准确性（AUC 分别为0.911 和0.968），肺腺癌组的Zeff 显著高于肺鳞癌组和SCLC 组，可解释为不同病理类型的肺癌在实质与间质的比例差异造成坏死程度、组织成分和密度有所不同，能够借助Zeff客观反映病理特征。目前关于Zeff 在肺癌中的研究较少，其临床意义尚不明确，且多数研究仅探讨了SCLC 和NSCLC 的病理亚型，其他病理类型诊断和鉴别仍需进一步研究。

3.肺癌分级

DECT 参数定量分析有助于肺癌患者肿瘤细胞分化程度的术前评估。Lin 等［18］研究表明动、静脉期的NIC 和λHU 与NSCLC 的分级程度存在相关性，经Spearman 相关分析得出DECT 参数与肿瘤分化程度呈负相关，并且静脉期λHU 的诊断效能最高。不同分化程度的肿瘤微血管存在差异，动脉期IC 主要反映肿瘤的血供和毛细血管密度，而静脉期IC 被认为是血供平衡的指标，潜在反映对比剂在间质中的分布［19］。Mu 等［20］使用DECT 参数结合形态学来预测肺腺癌的病理分级，采用ROC分析DECT 参数对高、低分化的肺腺癌诊断效能，与静脉期相比，动脉期NIC 的诊断效能最高，AUC为0.817，敏感度92.9%，特异度82.1%；当纳入形态学参数时，AUC 提高至0.916，敏感度和特异度分别为96.4%和82.1%，低分化腺癌的NIC 显著低于高分化的腺癌，提示DECT 定量参数可为肺腺癌的组织学分级提供有价值的信息，且DECT参数与形态学结合可提高诊断效能。此外，针对表现为磨玻璃样密度的肺腺癌，常规CT 使用形态学特征通常难以准确预测其浸润性。而杨杨等［21］发现表现为单纯GGN 的浸润性病变组的NIC 显著高于浸润前病变组，其主要原因是浸润性肺癌的肿瘤微血管密度高于浸润前病变。

4.肺癌分子分型

肺癌的分子分型可为患者提供精准的靶向治疗依据，已有研究发现DECT 定量参数与实性肺腺癌中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）或Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）突变或ALK 重排具有相关性，有助于肺癌基因的无创检测［22-24］。Li等［22］通过单因素分析DECT 参数与肺腺癌常见突变基因间的关系，证实EGFR 和KRAS 突变均与70 keV 的CT 值、IC、Zeff 和λHU 相关。该团队［23］进一步对比研究，提出NIC 可能是预测肺腺癌EGFR 突变的潜在定量指标，结合吸烟史和NIC预测EGFR 突变的AUC 可达0.702。这是由于肿瘤内的碘含量可以客观反映肿瘤的血供及微血管生成状态，EGFR 突变诱导的肿瘤血管生成可能导致肺腺癌血供增加，而NIC 平衡了个体循环或注射对比剂方案的差异，从而有效预测EGFR 突变。Lin 等［25］开展了类似研究，结果表明在Ki-67低表达的NSCLC 中，动、静脉期的λHU 值均高于Ki-67 高表达者，使用多因素分析证实静脉期λHU 和肿瘤病理分级是影响Ki-67 表达的独立相关因素，DECT 参数可能有助于预测NSCLC 的Ki-67 表达水平。此外，周建忠等［26］基于DECT 静脉期40 keV、100 keV 图像提取影像组学特征构建肺腺癌EGFR 基因突变状态的机器学习预测模型，证实在训练集和验证集中突变组的癌胚抗原、λHU 明显高于野生组，联合模型预测肺腺癌EGFR 基因突变在训练集和验证集的AUC 分别为0.871 和0.827。然而，目前DECT 与肺癌分子分型的相关研究多数集中在NSCLC 与EGFR 突变之间，与其它基因突变的相关性研究较少，有待进一步验证。此外，将临床因素联合DECT 多参数分析或与影像组学方法结合构建跨模态的联合诊断模型是未来发展趋势，有望显著提高肺癌分子分型的预测效能，以利于指导患者个性化治疗方案制定。

5.精准放疗

放射治疗是NSCLC 或其他恶性肿瘤的主要治疗手段之一，而放疗计划的制定是基于定位CT扫描，将放疗靶区CT 值转换为ED 来进行靶区剂量评估［27］，但转换过程存在误差，以致质子射程计算存在不确定性；而DECT 的ED 图无需转换，可直接用于治疗计划制定，因而多参数成像在提高肿瘤放疗规划方面存在巨大潜力［28,29］。Hua 等［30］使用光谱CT 扫描已知ED 和Zeff 的组织等效体模，计算的ED 平均误差不超过1%，Zeff 平均误差不超过2%，证实了光谱CT 参数的稳定性和准确性。亦有学者［31］评估DECT 参数与质子、氦和碳离子束治疗的临床相关性，认为DECT 可以改善质子治疗射程计算的准确性，与常规CT 相比可降低0.6%～4.4%的质子阻止本领比误差，辐射剂量可降低0.5～6.8 Gy，提示ED 与Zeff 结合能够实现精准放疗靶区规划和剂量预测。Ohira 等［32］使用DECT 的NIC 功能图像进行肿瘤立体定向放疗计划的勾画设计，保护了正常组织器官，使其放射剂量更低，同时也保证了靶区剂量无明显减少。

6.疗效评估

评价实体肿瘤治疗疗效的标准方法是测量治疗前后肿瘤最大径变化［33］，但是在抗血管生成和免疫治疗前期肿瘤内部可能出现坏死、出血及细胞碎片堆积等，根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）1.1 可能导致假性进展，造成疗效评估不准确，故功能学评价尤为重要。DECT 中的碘摄取量在一定程度上与组织病理学中肿瘤的血管生成和细胞乏氧相关，能够反映肿瘤的侵袭能力［34］，为疗效评估提供参考依据。已有研究报道IC 定量分析是评估治疗反应和肿瘤残余的潜在方法［35］，有望作为肿瘤血管化的间接生物标志物［36］。Baxa等［37］对服用厄洛替尼治疗晚期NSCLC 的患者在治疗前后分别行DECT 扫描，根据RECIST 1.1 分为有效组、无效组，发现治疗有效组中的静脉期碘摄取量显著降低，并且治疗有效组和无效组的动脉增强分数也存在显著差异，从而证实IC 定量分析可评估抗EGFR 靶向治疗效果。

Ren 等［38］对接受放疗的原发性或转移性肺癌患者进行DECT 和18F-FDG PET/CT 参数对比分析，发现肺癌的DECT 相关指标（总摄碘量和碘密度）和18F-FDG PET/CT 的参数（代谢肿瘤体积、糖酵解总量）之间具有很好的相关性，且随着治疗病程发展，DECT 和18F-FDG PET/CT 指标同步降低，呈现相似的变化模式，因此DECT 有望替代18FFDG PET/CT 成为肺癌放化疗的疗效评价手段。但也有学者提出，18F-FDG PET/CT 与DECT 反映了肿瘤的不同特性，18F-FDG PET/CT 显示肿瘤糖代谢功能，而DECT 的碘含量用于反映组织血管化或灌注等信息，在临床应用中不应相互取代［39］。

DECT 也可用于评估手术切除后肺癌患者预后情况及肺功能，基于碘图提取的影像组学特征能够反映肿瘤灌注的异质性［40］。Iwano 等［41］对 直径不超过3 cm 的肺癌患者切除术后预后情况和碘相关密度（iodine-related attenuation）进行了相关性分析，发现复发性肿瘤的三维碘密度显著降低，且TNM 分期较高、预后较差，参数校正后三维碘密度预测术后复发的AUC 为0.624。

小结与展望

DECT 作为一项新兴技术，可提供更多客观定量参数，在肺结节定性、肺癌病理分型分级、分子分型、精准放疗及疗效评估等方面具有潜在的临床应用价值。但是目前关于DECT 研究多为单中心小样本研究，并且存在机型、扫描方案差异及人工勾画测量误差等诸多局限性，造成不同研究结果间难于比较和泛化。

此外，一些新的DECT 成像设备和技术，如光子计数探测器CT，可直接记录能量强度和光子数量，实现多能谱成像，已逐渐进入临床［42］，但是目前相关系统研究较少。相信随着后续工作开展、多中心前瞻性研究的不断深入、扫描方案标准化、参数组合逐步优化以及联合影像组学和深度学习等技术，DECT 多参数成像有望在肺癌诊疗方面提供更加准确且有价值的定量分析信息。