PET/CT 与淋巴瘤（一）：18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤诊疗中应用的发展

李周雷 陈仲本

在过去几十年中，淋巴瘤成像技术有了很大发展［1,2］，镓-67（Ga-67）闪烁显像是功能成像在淋巴瘤中的首次尝试。然而，Ga-67 成像的特异度不高，它并非淋巴瘤甚或肿瘤的特异性靶向探针，由于伽马相机成像的空间分辨率较差而且灵敏度低，并且辐射剂量相对较高；再者Ga-67 注射和扫描之间需2 d 间隔，这些因素都限制了Ga-67 在临床上的应用［3］。

正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）技术于1973 年被首次报道，1977 年第一台全身PET 扫描仪研制成功，1990 年代初引入了PET/CT 多模态成像模式，且首次应用于淋巴瘤的影像评估。Juweid 等［4］首次将氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG/PET）纳入淋巴瘤治疗响应标准，并指出在弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者中，只要患者的病灶未排除FDG 摄取阳性，无论其根据CT 结果是完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR），长期结局都是相似的。这一结果得到了大量数据验证，从而导致了2007 年淋巴瘤诊疗评估标准的重修［5］。这是第一个将PET 纳入淋巴瘤对治疗响应评估的标准，与CT 相比，PET 具有更高敏感性和特异性，有望改善患者治疗不足或过度治疗现象。由于当时针对淋巴瘤组织学亚型使用18F-FDG PET/CT 引导的治疗数据有限，2007 年发表相关标准主要是针对霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和DLBCL 设计的。此外，虽然通常在治疗前便行18F-FDG PET/CT 显像，但由于当时可用数据有限，因此18F-FDG PET/CT 数据也尚未正式纳入分期标准。

自2007 年标准发布以后，随着医学界对18F-FDG PET/CT 显像在淋巴瘤管理中应用的关注，越来越多影像相关数据被获取，包括支持18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤其他组亚型诊疗中作用的数据，特别是滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）［6］。在2011 年第11 届恶性淋巴瘤国际会议（瑞士卢加诺）上，国际上主要的肿瘤学团体和淋巴瘤相关研究中心的代表以及病理学家、放射科医生、放射肿瘤学家和核医学医师参加了研讨会。此次会议就18F-FDG PET/CT 显像在淋巴瘤中的使用标准化达成共识，即多维尔5分量表（Deauville five-point scale，D5PS）［7］。2013 年在卢加诺（Lugano）举行的第12 届国际恶性淋巴瘤会议（International Conference on Malignant Lymphoma，ICML）上成立了相关的影像和临床小组委员会，提出用于淋巴瘤影像学分期、疗效评价的Lugano 分类，并于2014 年发布［2,8］。这些普遍采用的指南旨在通过促进研究来改善淋巴瘤患者的诊疗评估方法，并为监管机构评估新疗法提供参考。由于Lugano分类是PET/CT 中是所有亲FDG 淋巴瘤亚型的分期标准，慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和蕈样真菌病等不适用。此外，几项针对HL 和DLBCL 的研究表明，18F-FDG PET/CT 扫描比骨髓活检的灵敏度更高［9,10］。因此，除非病灶为18F-FDG PET/CT 阴性或者须验证骨髓的其他相关状况，在HL 的常规分期中或者在大多数DLBCL 患者中活检已是非必要诊断手段。在治疗响应评估中，Lugano 分类建议使用D5PS 进行治疗评估［7］，并将携带持续性FDG 阴性病灶的患者归类于完全缓解。

由于18F-FDG PET/CT 可以更早地发现复发，其通常被用于治疗后的监测，从而及时对疾病进行干预，改善患者预后，例如18F-FDG PET/CT 可预测治疗效果，因此中期PET 扫描可能会为淋巴瘤治疗的风险适应策略提供指导，例如：对临床认为预后较差的患者行18F-FDG PET/CT 扫描以获得较有效的治疗响应预测，以便及时选择适合的疗法，或者针对响应较好的患者进行预测可免于过度治疗，降低不良反应。研究表明原发性纵隔B 细胞淋巴瘤［11,12］、HL［13］和FL［14］治疗前代谢肿瘤体积具有很强的预测价值，这些信息可以为风险适应策略提供支持，在代谢成像的基础上选择最优初始治疗策略。然而，18F-FDG PET/CT 的应用也需谨慎讨论，例如超过80%淋巴瘤复发的患者会在预定的影像学检查前就被诊断复发，因此，在该部分病例中，有关假阳性结果、辐射暴露增加、患者焦虑增加以及无临床获益就成18F-FDG PET/CT 被诟病的原因。Thompson 等［15］报道了680 例行化疗的DLBCL 患者，81%达到CR，20%复发。几乎三分之二的复发是在预定的就诊之前发现，其复发指征包括：60%左右患者出现疾病相关症状或50%左右患者体检异常或乳酸脱氢酶升高，90%患者至少有其中一种症状。监测影像学检查还发现1.8%患者无症状复发，对结局无影响。El-Galaly 等［16］报告了1221 例丹麦和瑞典患者数据，丹麦患者接受常规成像（CT），瑞典患者无影像学检查，其总体结局相当。因此，Lugano 分类不鼓励对治疗后18F-FDG PET/CT 阴性的患者进行影像学监测，尤其是HL或DLBCL 患者。因此，在通常无法治愈的疾病随访中应谨慎使用影像学检查，尤其是有腹腔内、胸部或腹膜后疾病残留的患者［3］。

另外，免疫疗法的兴起对Lugano 分类产生了新挑战，须重新考虑分类标准以进行治疗响应评估。免疫疗法中的检查点抑制治疗在各种实体瘤中有不俗的表现，最近在血液系统恶性肿瘤中也显示出独特优势［17,18］。但是，约15%患者在免疫治疗后的PET/CT 显像中出现“闪耀”现象与进行性疾病鉴别困难；其次，微环境中的免疫细胞可能因治疗而产生自身免疫或炎症反应，在18F-FDG PET/CT 扫描中也会出现阳性结果，这些都会使基于PET/CT 显像结果的治疗响应预测出现偏差，导致过早停止潜在的有效治疗。虽然，临床上针对实体瘤制定了免疫应答标准［19-22］，但这些标准都不适用于淋巴瘤。此外，18F-FDG PET/CT 和CT之间结果不一致的现象，例如：CT 中有残余病变的根据免疫应答标准为PR，而FDG 阴性时根据Lugano 准为判定为CR。因此，临床制订了针对于淋巴瘤免疫治疗的独立标准［23］，对“闪耀”现象进行了定义和归类，对于疑似产生“闪耀”现象的患者可继续接受治疗，直到活检或临床明确诊断出疾病进展或恶化为止。

随着人们对淋巴瘤及PET/CT 的认识及多学科交叉协作不断加深，有关肿瘤微环境与PET 之间的相互作用的研究越来越成熟，例如Agostinelli 等［24］将化疗2 个周期后的中期18F-FDG PET/CT（PET-2）与逻辑分析方法相结合，根据治疗前微环境生物标志物将PET-2 阴性患者分为3 个不同的风险组，有望成为新的预测模型应用于临床。

目前，18F-FDG PET/CT 作为淋巴瘤评估的金标准。然而，15%～20% DLBCL 患者、10%～15%HL 患者和几乎所有FL 患者在基于代谢指标被评定为CR 后仍会复发。研究表明，行根治性清除术后的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的残留病灶与FL［25］间存在相关性，18F-FDG PET/CT 影像学表征与残留病灶评估可以对疾病进程及治疗响应有互补作用［23］，但仍需要进一步验证。

目前，18F-FDG PET/CT 成像已彻底改变了淋巴瘤的治疗管理。其在肿瘤分期中作用也越来越受到临床的认可，并已广泛应用于临床对淋巴瘤诊疗管理策略制定［2,8］。未来，随着科技的进步，分子遗传和生物标志物研究将能进一步提高18F-FDG PET/CT 的灵敏度和特异度，改善阴性和阳性预测值，将有更多的淋巴瘤患者从中获益。