原发性高血压患者血清胱抑素C、同型半胱氨酸与靶器官损害的关系

张 丹，李宏飞，闫 梅，李万福

（首都医科大学大兴教学医院全科医学科，北京 102600）

高血压靶器官损害是指原发性高血压（高血压）引起的心、脑、肾、血管及其他器官的病理性损害，临床以血管损害、心脏损害、肾损害较为多见，患者表现为动脉粥样硬化和斑块形成、左心室肥厚、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、蛋白尿、肾功能不全等［1-2］，对患者预后造成不良影响。在高血压防治工作中，预防和及时治疗高血压靶器官损害是重点之一，早期预测高血压靶器官损害在预防不良心血管事件中具有重要意义［3］。目前研究发现血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）浓度升高与肾功能不全密切相关，对反映肾小球滤过率变化具有高度敏感性［4-5］。多项研究证实血清高浓度同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是心血管疾病的高危因素，降低血清Hcy 浓度可减少高血压继发的心血管疾病患病风险［6-7］。那么，血清Cys C、Hcy 浓度与高血压血管损害、心脏损害、肾损害是否存在关联，能否预测高血压靶器官损害，值得进一步研究。本研究探讨高血压患者血清CysC、Hcy 浓度与靶器官损害的关系，为临床诊断提供参考，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年10 月首都医科大学大兴教学医院收治的高血压患者为研究对象。本研究属于病例对照研究（观察性研究），参考统计学公式n=tα2PQ/d2估算样本量，设定检验水准α=0.05，tα=1.96，P=0.5，Q=1-P=0.5，d为容许误差，取值范围一般为5%～10%，这里取d=8%，估算出样本量n=150 例。为了减少抽样误差和偏倚，扩大10%，样本量约为165 例。临床实际收集159 例，其余的6 例因为指标检测数据不全而剔除。纳入标准：（1）符合高血压的诊断标准［8］；（2）年龄≥18 岁；（3）住院期间病历资料完整。排除标准：（1）既往恶性肿瘤病史；（2）合并其他慢性疾病；（3）研究期近3 个月内服用维生素B2、B6、B12 等影响Hcy代谢的药物；（4）妊娠或哺乳期女性。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。符合标准的研究对象共入选159 例，男97 例，女62 例；年龄为（55.63±8.72）岁；体质量指数（body mass index，BMI）为（22.34±1.58）kg/m2。高血压分级：1 级44 例，2 级85 例，3 级30 例。根据患者是否存在高血压靶器官损害，分为无靶器官损害组65 例、高血压伴心脏损害组21 例、高血压伴肾损害组26 例，高血压伴血管损害组47 例。

1.2 判定标准

高血压分级参考文献［8］，1 级高血压：收缩压140～159 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压90～99 mmHg。2级高血压：收缩压160～179 mmHg，舒张压100～109 mmHg。3级高血压：收缩压≥180 mmHg，舒张压≥110 mmHg。高血压靶器官损害参考文献［8］，心脏损害：表现为左心室肥厚、左心室收缩或舒张功能异常，以超声心动图检查显示左心室重量指数男性＞125 g/m2、女性＞120 g/m2作为心脏损害的判定标准。肾损害：以肾小球滤过率＜90 mL/min 作为肾损害的判定标准。血管损害：以颈动脉彩色超声检查显示有粥样斑块或颈动脉内膜厚度＞0.9 mm 作为血管损害的判定标准。

1.3 研究方法

清晨空腹抽取患者静脉血5 mL，分离血清，分别检测血清Cys C 和Hcy 浓度。根据双抗体夹心法的原理检测，Cys C 试剂盒购自东软威特曼生物科技有限公司，Hcy 试剂盒购自北京豪迈生物工程有限公司，检测仪器为贝克曼AU5821 全自动生化分析仪，购自美国贝克曼库尔特公司。具体步骤：使用前1 h 内配制好标准品试剂，将标准品稀释成8 份不同的浓度；设置8 个标准孔，分别加入不同浓度的标准品；设置1 个空白孔（调零）；设置1 个样本孔，加入待测血清；每孔加入生物素标记的抗体，37℃温育60 min；弃去孔内液体，甩干，加入磷酸盐缓冲液洗板5 次；每孔加入辣根过氧化物酶标记亲和素工作液，37℃温育60 min；弃去孔内液体，甩干，加入磷酸盐缓冲液洗板5 次；每孔加入底物工作液，37 ℃避光显色5 min，此时肉眼可见标准品的前3～4 孔有明显的梯度蓝色，后3～4 孔梯度不明显，即可终止；每孔加入终止液，此时蓝色立转黄色；15 min 内在酶标仪450 nm 波长处测定各孔的吸光度OD 值。以OD 值为纵坐标（Y），以标准品浓度为横坐标（X 对数坐标），绘制标准曲线，将待测血清样品的OD 值代入回归方程可计算出血清浓度。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0 软件。满足正态分布的计量资料以（）表示，多组数据比较采用方差分析，方差分析的两两比较采用SNK-q检验。各指标与高血压靶器官损害的相关性分析采用Spearman 秩相关。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），计算ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）、灵敏度、特异度、约登指数、截断值。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同类型高血压靶器官损害患者的基线资料比较

4 组患者的性别、年龄、BMI、高血压分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 不同类型高血压靶器官损害患者的基线资料比较 ［n（%），±s］

2.2 不同类型高血压靶器官损害患者的血清CysC、Hcy 浓度比较

高血压伴心脏损害组、肾损害组、血管损害组患者的血清CysC、Hcy 浓度均高于无靶器官损害组，差异有统计学意义（P＜0.05）；高血压伴肾损害组患者的血清CysC 浓度高于心脏损害组、血管损害组，差异有统计学意义（P＜0.05）；高血压伴心脏损害组、血管损害组患者的血清Hcy 浓度高于肾损害组，差异有统计学意义（P＜0.05）；心脏损害组与血管损害组患者的血清CysC、Hcy 浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 不同类型高血压靶器官损害患者的血清Cys C、Hcy 浓度比较 ［±s］

表2 不同类型高血压靶器官损害患者的血清Cys C、Hcy 浓度比较 ［±s］

注：与无靶器官损害组比较，*P＜0.05；与高血压伴肾损害组比较，1）*P＜0.05

2.3 不同高血压分级患者的血清Cys C、Hcy 浓度比较

高血压3 级患者的血清Cys C、Hcy 浓度高于1 级和2 级患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；且2 级患者的血清Cys C、Hcy 浓度高于1 级患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同高血压分级患者的血清Cys C、Hcy 浓度比较 ［±s］

表3 不同高血压分级患者的血清Cys C、Hcy 浓度比较 ［±s］

注：与1 级高血压组比较，*P＜0.05；与2 级高血压组比较，1）*P＜0.05

2.4 血清Cys C、Hcy 浓度及高血压分级与高血压靶器官损害的相关性分析

血清Cys C、Hcy 浓度及高血压分级与高血压伴心脏损害、肾损害、血管损害均呈正相关（P＜0.05），见表4。

表4 相关性分析结果

2.5 血清Cys C、Hcy 预测高血压靶器官损害的受试者工作特征曲线分析结果

血清Cys C浓度预测高血压靶器官损害的灵敏度为71.28%，特异度为73.85%（AUC=0.767，95%CI：0.693～0.841）。血清Hcy 预测高血压靶器官损害的灵敏度为81.91%，特异度为72.31%（AUC=0.851，95%CI：0.793～0.909），见表5、图1。

表5 ROC 分析结果

图1 血清Cys C、Hcy 预测高血压靶器官损害的ROC 图

3 讨论

目前对高血压靶器官损害的病理生理机制研究较为清楚。第一，长期持续高血压直接累及主动脉、颈动脉、大脑中动脉、肾动脉，引起动脉粥样硬化和斑块形成，这是造成血管损害的病理基础［9］。第二，长期持续高血压增加周围动脉阻力，左心室负荷加重，代偿性增生使得左心室肥厚扩张，引起心肌病甚至心力衰竭，另外冠状动脉粥样硬化也会加重冠心病的发生进展［10-11］。第三，长期持续高血压导致肾小动脉内皮细胞损伤、玻璃样变，肾小动脉硬化，肾血流量减少，广泛的肾血管病变使肾小球缺血、萎缩、纤维化，引起肾实质不可逆性损害，造成肾功能减退［12-13］。由于高血压靶器官损害进展缓慢、隐匿，临床不易早期发现，因此，有必要寻找灵敏度与特异度较高且检测简便的血清学指标辅助临床筛查［14］。

本研究探讨高血压患者血清Cys C、Hcy 浓度与靶器官损害关系，结果显示，高血压伴心脏损害组、肾损害组、血管损害组患者的血清Cys C、Hcy浓度均高于无靶器官损害组，血清Cys C、Hcy 浓度及高血压分级与高血压伴心脏损害、肾损害、血管损害均呈正相关，这与既往研究［15-16］报道相符。进一步分析可发现，肾损害组患者的血清Cys C 浓度高于心脏损害组和血管损害组，而心脏损害组和血管损害组患者的血清Hcy 浓度高于肾损害组，不过心脏损害组与血管损害组患者的血清Cys C、Hcy 浓度比较无显著差异。上述可以说明2 点：第一，高血压靶器官损害患者血清Cys C 浓度升高，且以肾损害更为显著，原因可能与Cys C 在肾脏中代谢有关，直接反映肾小球滤过率变化特征，受肾小球滤过功能影响较大，当发生肾脏早期的损害时传统肾功能标志物如血肌酐、血尿素可能无明显变化，但血清Cys C 浓度波动敏感，会大幅度上升［17］。有研究表明，血清Cys C和Hcy高浓度是高血压并发肾损害的危险因素，对高血压肾损害诊断的ROC 的AUC 分别为0.889 和0.810，可以说明Cys C对高血压肾损害的诊断更具有敏感性［18］。第二，高血压靶器官损害患者存在血清Hcy 浓度升高，且以心脏损害和血管损害更为显著。Hcy 高浓度是心血管病的高危因素［19］，从Hcy 导致心血管病的机制分析，Hcy 高浓度时抑制巯基亚硝基化，过氧化物生成增多，损害血管内皮功能［20］；另外，Hcy 高浓度会影响花生四烯酸代谢，机体合成大量血栓素A2，增加血小板聚集，进一步损害血管内皮功能［21］。

综上所述，高血压患者血清Cys C、Hcy 高浓度与靶器官损害密切相关。血清Cys C 预测高血压靶器官损害的灵敏度为71.28%，特异度为73.85%，血清Hcy 的灵敏度为81.91%，特异度为72.31%，对高血压靶器官损害具有一定的预测价值，可供临床借鉴。