2020—2021年度中医证候研究进展❋

李玉波，杜 松，彭 鑫，苗 苗，杨金生

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

证候研究是中医药的重要基础性研究，证候的辨证方法学研究、理论研究、实验研究、临床研究有助于揭示中医学认识疾病的机理，对中医药的规范化、现代化、普及化具有重要意义。本文基于近两年的文献研究，对中医证候研究的最新进展进行阐述，以期为未来中医证候的研究提供借鉴。

1 辨证方法研究

1.1 辨证方法将疗效摆在重要位置，构建中医辨证论治个体化疗效评价指标

任丽丽等[1]提出基于疗效评价构建中医辨证论治指标体系，其关键技术在复杂干预下多维度评价要素的选择和判断各项指标权重，通过文献法和调查法对指标进行定性分析，基于层次分析法和德尔菲法对指标进行定量分析，定性分析和定量分析相结合再利用模糊评价法最终构建中医辨证个体化疗效综合评价模型。张英等[2]认为，中医辨证论证个体化疗效评价指标重点在于证据等级，于是提出混合研究方法，并认为其能优化临床个体化辨证诊疗方案，为中医辨证提供方法学借鉴，并具体论述了混合研究方法的步骤流程，即递进式辨证论治模型——发崛期、探索期、证实推广期。

1.2 基于经络辨证创新辨证方法——经筋辨证和经系辨证方法

薛公佑等[3]提出经筋辨证，认为经筋不是无形的，而是一种有形的物质实体。现代医学解剖学可以发现，它是联系人体主要组织器官的系统，搭建了功能这一无形与实体这一有形的桥梁，在中医学上经筋系统的基础是六经气化系统，经筋辨证适用范围是与形体结构相关的疾病。苏搏超等[4]提出“经系辨证方法”，与经筋辨证的相似点在于都以六经为基础，经系辨证方法是以六经统领的脏腑作为病位分类的基础(经络和三焦是穿插于其中的)，然后再加以病因结合气血津液辨证为下一级分类，融合性形成了较为全面系统的辨证方法。这种辨证方法以六经气化理论为核心，以脏腑(经络和三焦)为骨架，以气血津液为物质载体，将十二脏腑各自的本脏、经络、形体、窍道等编织成经系网络，实现脏腑精气与经络形体窍道里应外合，从而上能应天之六气、下能合地之五运。这种辨证方法为以针灸为代表的体表刺激疗法的临床取穴提供了依据

2 证候的理论研究

2.1 提出内涵最小、有特异性临床表现的独立证候——单元证假说

于东林等[5]从中医证候术语的规范化出发，提出了单元证假说，界定中医证候共有36个单元证。单元证就是最小的证候，所谓最小就是不能再拆分，并且独立存在具有特异性表现，能与其他单元证区分。如肝气郁结证就是单元证，肝郁脾虚证就不是单元证，可以拆分为肝气郁结证和脾虚证，并提出单元证的界定原则，认为单元证是病位和病性(病因)的组合，二者为单一元素不能为空集且在生命状态中真实存在。仍以肝气郁结证为例，“肝”在临床证候中不能独立存在，固不能作为单元证，气郁证虽然在临床中能独立存在，但是与肝气郁结证比较，后者描述更精准，并且出现肝气郁结证时必然有气郁证，所以将肝气郁结证作为单元证，气郁证不作为单元证。

2.2 初步总结出老年人群常见证候分布特征

唐碧华等[6]做了一项非常有意义的基础性工作，基于老年人的临床流行病学调查，遵从一定的纳入标准和排除标准，从中国知网(china national knowledge infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(china science periodical database，CSPD)等数据库纳入文献，从病证结合角度对调查疾病及证候结果等进行描述统计分析。单从证候结果来看，老年人阴虚阳亢证最多占比超过10%，其次超过5%的证候从大到小排序依次为血瘀证、痰(湿)证、阴阳两虚证、痰瘀互结证，将复合证候进行拆解，单元证的分布规律是阴虚证和痰证最多占比分别为14.70%和11.22%，然后是气虚证、肾虚证、血瘀证占比在5%左右；从证候病位来看，肾>肝>脾>肺>心。从以上多项统计结果可以看出，老年人证候分布的特点和规律，即虚证多于实证，肝肾功能减退较为突出，这与多数文献报道一致，其中虚证中又以阴虚证和气虚证最为多见，实证常见血瘀证、痰(湿)证等。

2.3 及时开展中医证候的英译研究

近两年来，全球新冠肺炎疫情日益严峻，国内疫情形势复杂多变，国家有关部门先后发布了多个《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(以下简称《诊疗方案》)。储晓娟等[7]对比分析了2020年发布的三个版本的《诊疗方案》，基于中医双语词典和常用国内外中医术语英译标准，发现“中医治疗”部分多个证候的英译存在不准确、漏译甚至误译的情况。如“证候”这一中医学术语常见的英译有syndrome和pattern，三个版本的《诊疗方案》中，人民卫生出版社的版本缺译，国家卫生健康委的版本采用syndrome，国家中医药管理局的版本使用pattern，于是开展了针对《诊疗方案》中中医证候术语英译的研究和修订工作，重点把握中医证候术语的语义内涵并凝练出英译方法，提出了多个中医证候术语的参考译本，如“证候”这一术语英译建议采用pattern。此项工作使《诊疗方案》中医部分更好地被理解和应用，也积极推动了中医药国际化进程。

3 证候的实验研究

3.1 实验动物模型研究突出证候的特异性

近两年证候的基础研究主要集中在血瘀证[8，9]，有超过10项关于血瘀证的研究，表明血瘀证仍然是证候基础研究的热点。在生物学基础研究内容上，逐渐由过去的症状、证素、广泛的理化指标发展为核心通路及靶点[10，11，12]、基因定位[13]、影像学定位[14]，即使是组学[15，16]、肠道菌群[17]相关的研究也能通过分子生物学的验证定位到具体的某些基因、RNA或蛋白质上，这使得证候生物学基础的特异性有了一定程度的增强，丰富了证候的现代科学内涵。与此同时，基于血瘀证的复合证候也成为近两年研究的关注点，如气滞血瘀证[18，19]、气虚血瘀证[20]、痰瘀互结证[21，22，23，24]等，这些证候的研究是对血瘀证的继承和发展。与脏腑相关的证候基础研究主要体现在肝、心、脾、肾、肺、胃上，有肝气虚证[25]、肝郁证[26]、肝阳上亢证[27]、心气虚证[28]、脾虚证[29，30，31]、肾阳虚证[32]、肾虚精亏证[33]、肾阴虚证[34]、邪热壅肺证[35]、寒饮蕴肺证[36]、肺阳虚证[37]、肺胃热盛证[38]、食滞胃肠证[39]等。与气血津液相关的证候基础研究除了热门的血瘀证以外主要体现在气虚与痰湿两方面，并且常与八纲辨证一起形成复合证候，如痰湿证[40，41，42]、湿热证[43，44，45，46]、寒湿痹阻证[47，48，49]、气阴两虚证[50]。另外，也有单独对辨证中的八纲进行基础研究的，如上热下寒证[51]、寒证[52]、虚寒证和虚热证[53]等，八纲辨证的基础研究倾向于构建核心指标集，即探究能反映寒证或热证、虚证或实证等证候的特异性生物学指标。

3.2 方剂反证在证候实验研究中受到重视

病证结合动物模型的评价方法主要有正向评价和反向评价两种。正向评价包括从动物模型的宏观体征及行为表现来判定，从一些与证候相关的理化指标判定等，反向评价包括从中药药物的反证法来判定等。正向评价存在一定的主观性与模糊性，反向评价的实质是“以方测证”，评价中两者往往结合使用。李玉波等[54]前期研究发现，病证结合动物模型中的证候是存在“真实时间窗”的，即证候是会随着疾病的进程而发生变化，在发生明确变化前通过正向评价仍然为该证候，但是反向评价却发现该证候已不稳定，因此研究证候是否稳定可靠是决定病证结合动物模型质量的关键，同时提出并不是所有的证候都能有相应的经典方剂去反证，这是方剂反证在病证结合动物模型中应用的局限性。对于临床常用且公认的经典方剂和对应证候应努力去挖掘，充分利用经典方剂去反证证候的稳定可靠性。

3.3 交叉学科在证候实验研究中广泛应用

左玲等[55]从病-证关系这一热点同时也是难题入手，基于中医证候是疾病某个阶段一系列特定症状的概括这一理论，将表观遗传与中医信息学相融合，研究病证结合的理论和方法学架构，从遗传的角度阐释证候与疾病的相关性，通过数据挖掘表观遗传与中医信息学的理论内涵，证明了传统中医学与现代表观遗传学可以相互借鉴，并探索出两者的衔接点。现以干燥综合征阴虚证为例，具体演示“中医信息学+表型组学”的病证结合生物学基础研究方法学架构，具体包括首先确定证候核心表型，然后提取症状并量化与组合，接着利用基因或转录组学数据提取与匹配分析和解释结果，从而特异性地解读证候的遗传结构和症状与疾病的关联。

4 证候的临床研究

4.1 证候的标准化研究逐渐增多

对于大多数疾病而言，将其中医证候阐释清楚，离不开证候标准化研究。证候的标准主要有国家标准、行业标准、团体标准、专家共识、名医经验。近两年来，随着国家对中医基础理论科学内涵阐释研究的逐步重视，证候的标准化研究亦逐渐增多。近两年发布的证候标准主要是行业标准，如国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[56]《中风病中医诊断疗效评定标准(试行)》[57]；团体标准，如中华中医药学会团体标准《冠状动脉粥样硬化性心脏病痰湿证临床诊断标准》；专家共识，如《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[58]。从以上标准可以看出，同一证候在不同标准中的诊断指标或临床核心症状差异不显著，证候的标准化研究日趋完善。名医经验证据级别仍较低，不同名家对同一疾病的证候分型都不同，如国医大师张学文将肺癌分为痰浊内阻证、气阴亏虚证、热毒内蕴证、阴阳两虚证、毒瘀互结证5个证型。周仲瑛则认为肺癌分为气阴两虚、癌毒走注、痰瘀郁肺及热毒痰瘀4个证型[59]，名医经验作为证候标准化的一部分还有待进一步的完善。

4.2 证候演变规律的研究取得突破

证候演变规律的研究有助于提升临床辨证论治的主动性和预见性，提高救治率。崔雨婷等[60]总结目前证候演变规律的研究内容主要集中在一种疾病不同时期证候演变、某一疾病合并其他病或到出现并发症阶段的证候演变、某一疾病病理全过程的证候演变诸方面，研究方法主要集中在临床研究、实验研究、文献研究、专家调查、理论探讨。近两年，黄信生等[61]对某一疾病在重大影响因素前后的证候演变规律开展了研究，研究了冠状动脉旁路移植前后的冠心病的证候演变规律，突破了过去传统的证候演变规律研究内容和方法。当然，这只是针对特定疾病的特殊方法，在未来，高质量、大样本的证候演变规律临床研究尤为迫切，同时符合中医药特点的研究方法也亟需探索。

4.3 证候类中药既是证候临床研究的创新又是中药新药研发的一大特色

证候类药物处方来源于临床实践，符合中医理法方药相一致的原则，致力于消除、改善具有内在关联性的一组疾病主要临床症状、体征。证候类中药新药以证候作为干预对象，以辨证论治作为理论基础，异病同治，其本身就体现了中医学的整体观念。对于部分临床诊断、病理机制不明确或者缺乏对应治疗措施的疾病，针对其证候进行治疗，以减轻、消除患者的痛苦。

2018年11月6日，国家药品监督管理局发布《证候类中药新药临床研究技术指导原则》，旨在为证候类中药新药临床试验开展有效性、安全性评价提供基础性指导，该指导原则的发布推进了证候类中药的研发。陈秋平等[62]总结了基于真实世界数据的证候类中药新药研究问题，主要集中在研究人群的选择、样本量的估计、组别设定标准的统一、疗效评价的客观标准以及研究模式单一固化等方面，并提出了解决策略，即证候类中药新药的真实世界研究(real world study，RWS)设计模式、确定研究人群、样本量计算、组别的设定、疗效指标的确定、RWS 的研究设计和数据分析方法。胡镜清[63]主编出版的著作《中药新药研发变局中的新局——三结合审评新政策专家解读、探究与驱动》是证候类中药研究的一项标志性成果，该著作阐述了证候类中药新药疗效指标评价的现实思考、证候类中药研发中的关键问题、中医证候类新药临床研究关键问题与策略、中医证候类中药形成的证据思考、中医证候诊断和评价标准的研究方法及实践、大数据在医学研究中的现状及对未来的展望，新药品注册法规下临床试验新标准与新要求，促进了“政产学研金服用”相结合，对于证候类中药的发展起到了重要的推动作用。

5 结语

综上所述，近两年来中医证候的研究有了实足的进展，辨证方法研究以及证候的理论研究、实验研究和临床研究都取得了突出的成绩，既“守正”又有“创新”。笔者认为，证候概念的定性定量规范化以及动物模型体现了中医证候的特色，辨证及治疗方法的多元化难以客观的进行临床总结，对于证候研究的评价重点在结局客观指标的互认公认，如此方能一定程度的解决既往中医证候研究中的技术瓶颈，充分面向国家需求，面向经济主战场，体现中医药的学术价值、社会价值、经济价值，促进中医药传承和现代化的发展。