ILC2s在肿瘤免疫调控中的研究进展

张淑敏 综述 张弓 审校

Ⅱ型固有淋巴细胞(Type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)是免疫系统重要组成部分，能够分泌2型细胞因子如IL-5和IL-13。早期的研究表明，ILC2s存在于人体多个器官，如脂肪相关淋巴组织、肠、肺和皮肤等，是免疫应答初期2型细胞因子的主要来源，在抵抗蠕虫感染、刺激气道炎症以及诱发异位性皮炎等方面发挥着重要作用，ILC2s不仅能消除寄生虫，还能在例如哮喘等呼吸道疾病中起作用[1]。ILC2s也参与了肿瘤发生发展和转移过程中免疫微环境的建立[2]。近期研究表明ILC2s参与调节肿瘤免疫[3]，其在肿瘤免疫反应中的作用依赖于细胞因子。ILC2s产生的IL-13与肿瘤中的负性染色体相关。ILC2s也能产生IL-5，导致嗜酸性粒细胞活化，并增强肺癌的抗肿瘤免疫反应[4]。在2020年的一项研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现ILC2s浸润到胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中以激活组织特异性的抗肿瘤免疫反应，将ILC2s鉴定为用于PDAC免疫治疗的新型抗癌免疫细胞[5]。

1 ILC2s概论

大量研究已证实ILC2s来源于共同淋巴样祖细胞(Common lymphoid progenitor cells，CLP)，是固有免疫系统的重要组成部分。近年来一系列关于ILC2s的研究工作被报道，ILC2s具有明显的淋巴细胞形态学特性，其表达CD45、IL-7R、T1/ST2(IL-33R亚基)、CD25、CD38和CD69等，它们都能诱导IL-33和IL-13的大量分泌[6]，并能促进B1细胞的增殖和IgA型抗体的产生[7]。ILC2s是通过其能够产生2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的能力定义的[8]，它们对细胞因子IL-25、TSLP和IL-33产生反应。据报道，ILC2s的发育活化依赖于IL-7，此外，GATA3在ILC2s的形成和保持中发挥着重要的作用[9-10]。有资料显示IL-33可促进ILC2s的增殖和激活[11]，其受体为生长刺激表达基因2蛋白(Growth S Timulation expressed gene 2，ST2)和IL-1受体的辅助蛋白，IL-33/ST2信号通路参与Th2免疫应答、炎症及多种病理变化[12-13]。

ILC2s主要分布于皮肤、肺和胃肠道的黏膜组织中，许多研究证明ILC2s主要是通过分泌TH2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-9、IL-13)以及/或双调节蛋白(Amphiregu-mlin)发挥作用，它在抑制蠕虫感染、变应性炎症以及组织修复等方面起着重要作用[14]，但其在抗肿瘤免疫应答中的作用尚不明确。

2 ILC2s参与肿瘤免疫

2.1 ILC2s和肿瘤微环境

ILC2s是调节肿瘤微环境(Tumor microenvironment，TME)和调节宿主抗肿瘤免疫的重要角色。值得注意的是，肿瘤相关的ILC2s表型在各种类型的肿瘤中均有报道[15]。在不同的TME背景下，表面标记ILC2s的表达是多样的，表明ILC2s的高度异质性。在TME中，ILC2s通过产生不同的细胞因子、招募不同类型的免疫细胞、表达一些免疫相关的表面分子，参与肿瘤疾病的发展及调节肿瘤免疫[16]。就目前的研究报告而言，Th2细胞因子可以在不依赖适应性免疫应答的情况下创造不支持肿瘤生长的微环境，而ILC2s的特点是分泌2型细胞因子，因此，在一定程度上ILC2s应该具有潜在的抗肿瘤作用。ILC2s自身主要通过其表面分子与肿瘤细胞的相互作用以及ILC2s衍生的细胞因子与免疫细胞的相互作用来调节肿瘤发生发展。它们可以通过直接或间接招募和激活骨髓源性抑制细胞(MDSC)、嗜酸性粒细胞、T细胞和树突状细胞(Dendritic cell，DC)等免疫细胞来参与肿瘤发生发展[10]。

来自ILC2s的IL-13在招募MDSCs方面起着关键作用[17]。来自ILC2s的其他细胞因子，如IL-5，通过招募嗜酸性粒细胞来诱导抗肿瘤作用，嗜酸性粒细胞通过趋化因子(CXCL9、CXCL10、CCL5等)的产生对CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的生长起促进作用[17-18]。

2.2 ILC2s和CD8+T细胞

T细胞介导的免疫应答特别是CD8+细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤免疫中有重要作用，激活T细胞需要通过抗原呈递细胞(Antigen-presenting cells，APC)与T细胞表面的对应受体进行协同反应[19]，IL-33能促进ILC2s的扩增和激活，而IL-33/ST2在抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。

ILC2s来源的IL-9通过激活CD8+T细胞抑制结直肠癌的进展[20]。IL-33在肝癌组织中的表达明显增强了对CD8+T淋巴细胞的抑制作用，并能明显延缓其生长[21]。IL-33在体内及体外均可促进CD8+T淋巴细胞和NK细胞的侵袭，并使其细胞毒性增强[22]。IL-33能明显诱导人乳头状瘤病毒相关的小鼠肿瘤模型，并能明显提高其对肿瘤的免疫反应[23]。此外，已有文献报道，IL-33/ST2对小鼠乳腺癌的生长及转移具有一定的促进作用[24]。IL-33可通过与ST2结合而增强其对CD103+CD8+T淋巴细胞的蓄积及作用。IL-33也能促进DC的分化与成熟，增强CD8+T细胞的肿瘤免疫反应。IL-33还可以促进ILC2s产生CXCR2配体，在结直肠癌和黑色素瘤小鼠模型中重塑TME，最终促进肿瘤凋亡[25-26]。Oyesola等[27]的最新研究显示，IL-33通过Th2细胞的趋化因子受体同源分子(Chemoattractant receptor homologous molecule of Th2 cells，CRTH2)促进肺组织ILC2s的累积并介导炎症和免疫反应。

肿瘤组织浸润ILC2s能够通过分泌趋化因子CCL5促进CD103+CD11c+DC活化及其向肿瘤组织中心迁移，促使初始T细胞诱导成CD8+CTL细胞[28]，T淋巴细胞通过分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ等细胞因子，诱导机体对肿瘤的免疫，使得“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[29]。

2.3 ILC2s和PD-1

免疫检查点PD-1在肿瘤的免疫治疗及免疫调控中扮演着重要角色，PD-1不仅表达在T细胞，在多种免疫细胞中已被证实均有表达[30]，它能调节肿瘤的免疫反应，阻断免疫细胞上的PD-1信号，从而提高肿瘤的免疫应答。PD-1已被报道为小鼠ILC2亚群功能的内在负性调节因子，它可能通过调节ILC2s的抗肿瘤功能成为免疫治疗的潜在靶点[31]。研究发现，组织微环境塑造了ILC2s身份[32]。最近的一项研究发现，阻断胰腺肿瘤组织中ILC2s表达的PD-1，可有效提高机体免疫应答能力，从而抑制肿瘤增殖侵袭。ILC2s 表达 PD-1 免疫检查点，免疫检查点抑制剂解除了ILC2s表面PD-1抑制作用，引发了趋化因子CCL5分泌增多，从而诱导了抗原提呈细胞DC提呈抗原至肿瘤浸润CD8+T细胞，最后触发组织特异的免疫应答，杀死肿瘤细胞[5]。此外，用IL-33激活ILC2s可以在PD-1部分敏感和PD-1耐药的肿瘤中放大对PD-1阻断剂的反应，刺激了CD8+TIL功能，最终增加了肿瘤组织CD8+CTL浸润，在许多肿瘤的治疗中实现了强大而有效的免疫应答[33-34]。活化的肿瘤ILC2s可以作为抗PD-1免疫疗法的靶标，同时也有研究证明抑制B16肿瘤组织ILC2s表面PD-1可以减缓其生长，提出人和小鼠ILC2s在PD-1免疫治疗中的重要作用取决于其产生TNF-α的能力[35]。由于ILC2s和T细胞共同存在于人类肿瘤中，具有部分共同的激活和抑制途径[36-37]，因此联合靶向ILC2s和T细胞可能是一种有效的免疫治疗方法。

2.4 ILC2s与免疫治疗靶点：IL-33、ST2

目前的研究表明，ILC2s通过产生不同的细胞因子、招募不同类型的免疫细胞、表达一些免疫相关的表面分子，参与肿瘤疾病的发展及调节肿瘤免疫。有资料表明ILC2s在IL-33介导的肿瘤免疫作用中有密切的相互作用。

ILC2s是已知唯一受IL-33刺激的ILC亚群，大量的IL-33可以激活ILC2s并促进其表面CXCR2配体的表达。ILC2s通过CXCR2配体结合肿瘤细胞上表达的CXCR2，并最终诱导肿瘤细胞凋亡，从而产生抗肿瘤作用[10]。ILC2s在发育和功能上依赖于IL-33，基于这些线索，IL-33具有作为免疫治疗靶点的潜力[32]。另外，IL-33在肿瘤免疫治疗中的作用及可能的机制也有待于深入研究。

IL-33的受体为ST2、IL-1受体辅助蛋白(IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP)组成的二聚体，ILC2s是一种新发现的表达ST2的免疫细胞群，可在IL-33的作用下扩增，在肿瘤发展过程中，IL-33可能通过ST2直接驱动ILC2s的扩张和激活[37]。因此，ST2也可能成为肿瘤免疫治疗的靶点，具体作用机制需要进一步的研究。

3 小结与展望

免疫疗法是目前最有前景的肿瘤疗法，研究表明ILC2s参与调控肿瘤免疫反应，类似于T细胞，ILC2s表面也表达PD-1。IL-33与ILC2s表面ST2受体的结合激活ILC2s，免疫检查点抑制剂同ILC2s表面免疫负性调节分子PD-1结合，进而激活了趋化因子，增加了DC抗原提呈功能，最终引发CD8+T细胞组织特异性免疫反应，肿瘤浸润CD8+CTL增加。此外，IL-33/ILC2s级联已被证明具有抗肿瘤作用[37-38]，由此推断，IL33/PD-1轴可以调控肿瘤免疫，在肿瘤发生发展中发挥重要作用，针对IL-33和ILC2s的抑制剂可作为免疫治疗的药物研究策略。此外，有关ILC2s免疫机制的最新报道为肿瘤免疫治疗的下一步研究提供了新方向，其在TME中发挥的其他免疫调控机制、ILC2s与TME相互作用相关的问题仍需要我们继续研究探索，包括肿瘤的分化因子和进展期。

通过对ILC2s的研究有助于发现新的免疫细胞和免疫治疗靶点，随着ILC2s对肿瘤免疫调节机制的研究深入，ILC2s在不久的将来有希望成为肿瘤免疫治疗中新的靶细胞，联合靶向ILC2s和T细胞表面免疫调控分子可能是一种新的有效的免疫治疗方法。