早期血尿酸水平对不同性别首次急性缺血性卒中患者2年预后的影响因素研究

姚卉卉，舒琳，姚林利，李莎，杨晓童，李云春

卒中目前是世界范围内引起人类致残、致死率高和认知障碍的主要原因之一。2020年发布的《中国脑卒中报告》［1］显示，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占卒中的81.9%。AIS的疾病状态和功能结局对未来患者的生活质量有重大影响。人体内80%的血尿酸（serum uric acid，SUA）是嘌呤代谢的最终产物，20%的SUA来源于肉类、海鲜、内脏等外源性食物，其是血液中重要的内源性抗氧化剂，浓度几乎是其他抗氧化剂的10倍［2］。也有研究指出，SUA能促进氧化应激产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），进而引发内皮功能障碍，增强动脉粥样硬化过程［3］。近年来的流行病学研究表明，SUA水平与AIS患者的结局有关，但SUA对AIS患者是否具有正面影响仍然存在争议［4-8］，以及是否具有性别特异性也尚不清楚［9-10］。因此，本研究旨在通过探索早期SUA水平对AIS患者预后的影响，进一步为临床研究SUA与AIS的关系提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性队列研究方法，选取2018-01-01至2019-12-31在香港大学深圳医院神经内科住院的首次发生AIS的513例患者为研究对象，其中男364例，女149例。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［11］中关于AIS的诊断标准，通过颅脑CT或MRI诊断；（2）≥18周岁；（3）临床资料完整。排除标准：（1）有卒中史者；（2）扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）为阴性的AIS者；（3）发病时间＞3 d者；（4）心脏、肝、肾等严重器官功能障碍者；（5）阿尔茨海默病、严重精神疾病者；（6）过去3个月内进行三、四级手术者。本研究获得香港大学深圳医院伦理审批（hkuszh2021223），患者及家属均知情同意。

1.2 临床资料收集 在患者住院期间收集以下信息：人口统计信息（例如性别、年龄）、吸烟、饮酒、AIS的TOAST分型［12］〔大动脉粥样硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）、小动脉闭塞型（small vessel occlusion，SVO）、心源性栓塞型（cardioembolic，CE）、原因不明型（stroke of undetermined etiology，SUE）或其他明确病因型（stroke of other determined etiology，SOE）〕、梗死部位（前循环梗死、后循环梗死、多发脑梗死）、疾病史（糖尿病史、高血压史、高尿酸血症史、慢性肾功能不全史）、医疗保险类型（自费、医保）、入院时国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分［13］、身高、体质量、体质指数（body mass index，BMI）、舒张压（DBP）及生化指标如尿素（UREA）、肌酐（creatinine，CREA）、SUA、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（tri-glycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、用药史（如降压药、降糖药、降脂药、降尿酸药和抗凝剂）等。收集患者出院情况，包括住院天数、住院花费、出院时NIHSS评分、出院时基本日常生活活动能力（Basic Activities of Daily Living，BADL）评分［14］。其中吸烟指连续或累积吸烟6个月或以上者［15］；饮酒指过去30 d中，至少饮过一杯酒［16］，根据世界卫生组织（WHO）定义，一杯酒指半瓶啤酒、2.5两葡萄酒或果酒、0.8两白酒，1两等于50 g。

1.3 分组 由于SUA参考范围具有差异性，本研究将研究对象根据基线SUA的四分位数分为4组，分别为Q1组（SUA：男性132.0～304.0 mmol/L，女性 135.0～267.2 mmol/L；n=129）、Q2组（SUA： 男性 304.7～357.0 mmol/L，女 性 269.8～310.0 mmol/L；n=129）、Q3组（SUA：男性357.1～421.0 mmol/L，女性310.2～363.2 mmol/L；n=128） 和 Q4组（SUA：男性422.0～734.0 mmol/L，女 性 365.4～574.8 mmol/L；n=127）。

1.4 随访情况 在AIS后2年内，研究人员通过电话随访和再入院医疗记录收集研究中所有患者的预后信息。随访截至2021-12-31。主要观察的结局指标是AIS患者出院后2年内出现全因死亡和卒中复发情况。卒中复发包括缺血性卒中和出血性卒中。由于本研究中的死亡人数只有8例，故本研究将复发和全因死亡的患者合并为不良结局指标。

1.5 质量控制 患者的疾病诊断和治疗措施是由取得临床职业医师资格证书的医师根据患者身体状况制定。人口统计信息、吸烟、饮酒、疾病史、用药史、医疗保险类型和NIHSS评分等在患者入院时由接受过专业培训并获得相应护士资格证书的护士收集和录入。收集血液相关的生化指标时，要求所有患者至少禁食8 h，检测在早上7：00进行。所有血液样本在收集后立即送到本院检验科进行检测。数据录入采用双录入方式，确保录入资料的准确性。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）描述，多组间比较采用方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；非正态的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验；使用单因素、多因素Logistic回归分析评估不同SUA水平与AIS患者2年内不良结局的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者临床资料比较 四组患者吸烟所占比例、TOAST分型、高尿酸血症所占比例、慢性肾功能不全史所占比例、体质量、BMI、UREA、CREA、SUA、AST、LDL-C、HDL-C比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。四组性别、年龄、饮酒所占比例、脑梗死部位、糖尿病史所占比例、高血压史所占比例、医保所占比例、入院时NIHSS评分、身高、SBP、FBG、HbA1c、TC、TG比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 四组AIS患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data in quartile groups of baseline serum uric acid

2.2 四组患者出院情况的比较 四组患者住院天数、住院花费、出院时NIHSS评分、出院时BADL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 四组患者出院情况比较（±s）Table 2 Comparison of discharge status of patients in quartile groups of baseline serum uric acid

表2 四组患者出院情况比较（±s）Table 2 Comparison of discharge status of patients in quartile groups of baseline serum uric acid

注：a为F值；BADL=基本日常生活活动能力

组别 例数 住院天数〔M（P25，P75），d〕住院花费〔M（P25，P75），万元〕出院时NIHSS评分〔M（P25，P75），分〕出院时BADL评分（x-±s，分）Q1组 129 8（6，13） 1.08（0.76，2.26） 2（0，3） 89.3±20.6 Q2组 129 8（6，11） 1.02（0.64，1.72） 1（0，3） 89.6±19.6 Q3组 128 7（6，11） 0.82（0.68，1.64） 1（0，2） 90.7±20.0 Q4组 127 7（6，10） 0.93（0.70，1.46） 2（0，2） 91.7±15.9 H（F）值 4.982 6.489 5.570 0.439a P值 0.173 0.090 0.134 0.725

2.3 不同性别AIS患者2年内出现不良结局影响因素的多因素Logistic回归分析 本研究共有57例患者出现不良结局。其中有8例患者发生死亡，36例患者出现AIS，13例患者出现脑缺血发作。以不同性别AIS患者2年内是否发生不良结局为因变量，以单因素分析中有统计学意义的因素及可能对临床有意义的因素为自变量（其中年龄、入院时NIHSS评分、出院时NIHSS评分、SBP、身高、体质量、BMI、CREA、CRP、SUA、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C为实测值，其余变量赋值见表3）进行单因素Logistic回归分析，结果显示，高龄、糖尿病史、慢性肾功能不全史、FBG及TG水平高是男性AIS患者2年内出现不良结局的危险因素（P＜0.05），高龄、糖尿病史是女性AIS患者2年内出现不良结局的危险因素（P＜0.05），见表4。

表3 不同性别AIS患者2年内不良结局影响因素的Logistic回归分析相关变量赋值表Table 3 Assignment for variables associated with two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke analyzed using Logistic regression

表4 不同性别AIS患者2年内出现不良结局影响因素的单因素Logistic回归分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of factors predicting the likelihood of two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke

以不同性别AIS患者2年内是否发生不良结局为因变量（赋值同上），以SUA四分位数分组（赋值：Q1组=1，Q2组 =2，Q3组 =3，Q4组 =4）为自变量进行多因素Logistic回归分析，模型1不调整任何变量，结果显示，与Q1组相比，男性Q4组出现不良结局的风险降低〔OR=0.279，95%CI（0.087，0.892），P＜0.05〕。男性患者模型2调整年龄、TOAST分型、入院时NIHSS评分、出院时NIHSS评分、糖尿病史、高血压史、高尿酸血症史、慢性肾功能不全史、医疗保险类型、SBP、身高、体质量、BMI、吸烟、饮酒、降压药用药史、降尿酸药用药史、抗凝剂用药史、CREA、CRP、TC、TG、LDL-C、HbA1c（赋值同上），多因素Logistic回归分析结果显示，与Q1组相比，男性Q4组2年内出现不良结局的风险低于Q1组〔OR=0.187，95%CI（0.035，0.990），P＜0.05〕。女性患者模型 3调整年龄、TOAST分型、入院时NIHSS评分、出院时NIHSS评分、糖尿病史、高血压史、高尿酸血症史、慢性肾功能不全史、医保类型、SBP、身高、体质量、BMI、降压药用药史、降尿酸药用药史、抗凝剂用药史、CREA、CRP、HbA1c、TC、TG、LDL-C（赋值同上），多因素Logistic回归分析结果显示，与Q1组相比，女性Q2、Q3、Q4组患者出现不良结局的风险无变化（P＞0.05），见表5。

表5 不同性别AIS患者2年内出现不良结局影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke

3 讨论

通常尿酸以尿酸盐的形式循环，通过尿液排出体外。若肾脏功能受损，尿酸盐无法顺利排出体外而形成高尿酸血症。尿酸矛盾地表现出抗氧化和促氧化特性。一方面，其作为一种有效的抗氧化剂及单线态氧自由基清除剂，能提供约60%的血液自由基清除能力。另一方面，其也能够通过氧化应激引起内皮功能障碍，导致炎症和ROS的释放，从而引起卒中等心血管疾病［17］。

目前关于SUA水平与卒中发生关系及其结局的研究仍然存在争论。ZHANG等［7］发现SUA水平与缺血性卒中预后无明显相关性。而部分学者认为卒中时高SUA水平的患者具有良好的临床结局。WANG等［4］认为SUA水平对AIS后的神经系统具有保护作用，SUN等［8］发现在接受溶栓治疗的缺血性卒中患者中，较高的SUA水平与更好的出院恢复和3个月预后相关。已经有研究证实，接受重组组织型纤溶酶激活剂（rt-PA）治疗的卒中患者给予SUA治疗是安全的，可降低氧化应激标志物水平并防止SUA过早下降［18-19］。2021年发表的一项Meta分析表明在啮齿动物实验中SUA通过减少梗死面积、改善血-脑脊液屏障完整性和改善神经功能状况来改善缺血性卒中的预后［20］。相反地，TU等［5］认为无症状性高尿酸血症患者在3年内卒中的风险增加了两倍，是卒中的一个有效预测因子。2017年的一项荟萃分析显示出SUA水平升高与卒中风险之间存在剂量反应关系，SUA 水平每增加1 mg/dl，卒中风险就会增加约10%［9］。2019年一项包括33 580例卒中患者和1 100 888例参与者的综述也未发现足够的证据支持关于SUA在缺血性卒中条件下具有神经保护作用的假设［21］，因此作者认为SUA水平升高会增加卒中发病率。2020年一项病例对照研究不仅证实了高尿酸血症是缺血性卒中的独立危险因素，并且发现高血压严重程度可能介导了高尿酸血症对卒中的影响，指出高尿酸血症和高血压严重程度以及治疗抵抗的共同作用导致缺血性卒中的风险增加［22］。

本研究将AIS患者接受治疗出院后再次出现AIS、短暂性脑缺血发作或脑出血的结局定义为复发。由于本研究中出现死亡人数较少（仅8例），为减少偏倚，故将患者复发和全因死亡合并为不良结局指标。通过Logistic回归分析，在调整多因素后结果可见，相较于Q1组，Q4组男性患者2年内出现AIS复发及全因死亡的可能性更小〔OR=0.021，95%CI（0.001，0.762），P＜0.05〕，然而在女性患者中未观察到这种差异。这表明相对于较低水平的SUA，仅男性AIS患者中较高水平的SUA与2年内复发及全因死亡率较低有关，而与中间水平SUA的AIS患者的不良结局无关。近期的一篇研究也表明，具有较高SUA水平的AIS男性患者常与较低的大动脉闭塞型卒中风险相关，但与女性无关［9］。一项病例对照研究认为SUA水平升高会显著增加女性患缺血性卒中的风险，而与男性患者无关［10］，本研究结果与之不同。因此，仍然需要更深入的动物实验研究及更大样本量的人群研究观察并探讨不同SUA水平与AIS患者不良结局在性别中差异的相关机制。

本研究仍然存在以下不足，首先，样本量较小且数据来源于单中心，在结论推广时存在一定局限性。未来需开展多中心、大样本的前瞻性队列研究，以论证本研究所得结果。其次，本研究仅观察到相对于较低水平的SUA，高水平SUA对AIS患者2年内复发及全因死亡结局的保护作用。再次，本研究没有连续动态监测患者出院后SUA水平的变化趋势，不能了解出院后SUA水平对AIS患者复发和全因死亡的影响。希望本研究能为未来的研究带来一些启示，为积极预防AIS患者的不良结局提供参考依据。

综上所述，相较于较低水平的SUA，较高水平的SUA与男性AIS患者2年内复发及全因死亡率较低有关。这可能在一定程度上反映了高SUA水平在体内的抗氧化特性，但这并不意味着高SUA能降低AIS患者的复发及全因死亡率。

作者贡献：姚卉卉、舒琳制定文章总体研究目标；姚卉卉进行文章的构思和研究设计，统计学处理，结果分析与解释，撰写论文；姚林利负责理论解释、质量控制及论文修改；姚卉卉、李莎、杨晓童进行数据收集；李莎、杨晓童、李云春完成数据整理及录入；舒琳监督研究的实施，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。