慢性心力衰竭呼吸肌训练与自主神经功能关系的研究进展

单紫葳， 孙启凡， 沈玉芹

(1. 同济大学医学院,上海 200092; 2. 同济大学附属同济医院心脏康复科,上海 200065)

心力衰竭是一种世界范围内患病率高、致死率高的心脏疾病[1]，其临床表现主要是呼吸困难与乏力、液体潴留(肺淤血和外周水肿)，是各种心血管疾病进展到严重或晚期阶段的复杂综合征[2]。慢性心力衰竭指在原有心脏疾病基础上逐渐出现心力衰竭症状与体征，表现为心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损[3]。

心脏康复是慢性心力衰竭管理的重要组成部分，可缓解呼吸困难与乏力，提高运动耐量和生活质量，降低住院率和死亡率。呼吸肌训练作为心脏康复的重要治疗手段，通过锻炼膈肌等吸气肌[4]，增加患者呼吸肌力量和整体携氧能力[5]。目前认为，呼吸肌训练适用于休息或运动时有呼吸困难、吸气肌力量减弱及存在肺动脉高压的慢性心力衰竭患者。本综述侧重于描述慢性心力衰竭患者进行呼吸肌训练的病理生理机制、呼吸肌训练方法以及呼吸肌训练对自主神经功能的影响。

1 慢性心力衰竭患者与呼吸肌训练

1.1 慢性心力衰竭患者呼吸肌功能变化

人的呼吸过程由4个环节构成: (1) 肺通气，肺与外界环境之间的气体交换；(2) 肺换气，肺泡与肺毛细血管血液之间的气体交换；(3) 气体在血液中的运输；(4) 组织换气，组织细胞与组织毛细血管之间的气体交换，其中又包括气体在动脉血与肌肉毛细血管之间以及在肌肉毛细血管和线粒体之间的交换。慢性心力衰竭患者往往因肺淤血导致机体缺氧，在缺氧条件下，慢性心力衰竭患者会出现呼吸频率增快等反应，尽管通气功能未受到明显影响，但由于生理无效腔等的存在，以及肺通气与肺换气触发的生理调节不能通过等效变化来代偿，因此，呼吸频率加快并不能完全改善缺氧状态，而现有的肺泡-毛细血管氧扩散能力受损[6]。因此，缺氧环境导致呼吸频率增加进而引起吸气肌疲劳。

吸气肌疲劳时，以膈肌为主的呼吸肌群会出现以下变化: (1) 肌细胞内线粒体数量减少，氧摄取利用障碍和早期酸中毒，最终致肌肉耐力降低;(2) 肌 纤维萎缩，表现为 Ⅰ 型快抽搐肌纤维数量增加，Ⅱ 型慢抽搐肌纤维数量减少，这与膈肌负荷的慢性增加有关[7]。吸气肌训练可增加肌细胞内线粒体数量以及 Ⅱ 型肌纤维数量，防止呼吸肌萎缩及功能下降。此外，吸气肌耐力下降还与泛素介导蛋白质水解、炎性细胞因子过度表达[8]、线粒体和氧化酶能力受损等机制有关。

慢性心力衰竭患者心输出量减少，机体为维持内环境稳定激活神经内分泌调节，交感神经系统活性增加，导致外周血管阻力增加，血流减少，进一步导致运动肌氧供不足，表现为四周骨骼肌力量和耐力减退[9]，以及呼吸肌本身功能受到直接影响。总之，在闭合流体循环中，流体总量不变，机体优先将血流供给心肺脑等重要器官，呼吸肌血流减少后，窃取骨骼肌血流量，减少四周骨骼肌血流，造成其功能的进一步减退。吸气肌训练可打破这一恶性循环，吸气肌训练通过降低交感神经功能，减小外周循环阻力，增加骨骼肌血流及供氧，减缓或防止呼吸肌萎缩，改善心力衰竭患者症状。

1.2 慢性心力衰竭患者呼吸肌训练方式

1.3 慢性心力衰竭呼吸肌训练研究进展

国外最新研究证实，呼吸肌训练对慢性心力衰竭患者呼吸功能改善、运动耐力恢复、社会功能提升、焦虑水平降低均有帮助。2020年一项针对慢性心力衰竭患者的前瞻性随机对照试验曾证实，为期6周的家庭呼吸肌训练被发现是减少患者呼吸困难、缓解疲劳并改善美国纽约心脏病学会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级的有效且安全的工具[14]。该研究选取伊朗西部洛雷斯坦医科大学附属心脏康复医院的84名心力衰竭患者进行该呼吸肌训练，主要终点包括疲劳严重程度量表(fatigue severity scale, FSS)和呼吸困难量表(modified medical research council, MMRC)的评估，对训练前后的呼吸困难、疲劳感知以及NYHA心功能分级进行比较，最终得出上述结论。此外，莫雷诺等人在对慢性心力衰竭受试者进行了8周呼吸肌训练后发现受试者吸气肌力量最高增加了78%[15]。

国内目前对慢性心力衰竭患者进行呼吸肌训练的研究有限，认识稍显不足。但通过其他基础疾病与呼吸肌训练关系的研究，也可对慢性心力衰竭的相关研究产生启发。例如，针对新冠肺炎恢复期患者的临床对照试验结果显示，经过6周的呼吸肌训练，四名受试者肋间肌、腹壁肌等吸气肌肌肉力量提升[16]。另有研究证实，呼吸时鼓励患者锻炼腹壁以减少胸壁运动，减慢呼吸频率以降低功耗，可增加肺通气量和血氧含量[17]。其它相关研究证实呼吸肌训练除增强呼吸肌力量外，还可改善患者疲劳程度、改善构音障碍[18]、扩大肺容量[19]、帮助机械通气患者改善脱机后状态[20]。

2 慢性心力衰竭患者与自主神经功能

2.1 自主神经系统动态变化

自主神经是人体中枢的一部分，调控心肺、消化、泌尿、生殖、免疫等多个系统，保障人体的正常运行和活动能力。研究发现，自主神经失衡是心力衰竭、猝死等的起因和表征[21]。慢性心力衰竭患者交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)和副交感神经系统(parasympathetic nervous system, PNS)在心肺代谢系统调控中失衡，交感神经活性增加及迷走神经活性降低，引起神经末梢分泌高浓度的儿茶酚胺，尤其是去甲肾上腺素[22]，对心肌细胞产生毒副作用，造成心肌细胞坏死、凋亡、心肌纤维化，最后导致心脏重构和功能失调。

心脏副交感神经传出神经通过迷走神经传递[23]，并通过乙酰胆碱的释放诱导心脏减慢心率，而交感神经传出神经通过胸椎交感神经链内的神经网络传递，通过去甲肾上腺素的释放增加心率。迷走神经活动能够比交感神经活动更快地对心脏产生影响，这可能是由于更快的信号传导和乙酰胆碱受体动力学，因此它能够延迟即时心跳。此外，乙酰胆碱抑制去甲肾上腺素的释放，并在窦房结处掩盖去甲肾上腺素的作用，因此，副交感神经活动被认为是心率控制过程中自主神经系统的主要部分，在静息条件下提供了对心率控制的稳态背景水平[24]。在健康人的休息状态下，交感神经活动可能很少或不存在，而在各种疾病状态下，以及在运动和身体和精神紊乱期间的健康人中，交感神经活动很高。

2.2 慢性心力衰竭与自主神经系统失衡

如上所述，慢性心力衰竭患者存在复杂的自主神经系统失衡，表现为交感神经系统的过度激活和副交感神经系统活动的减弱，这些变化最初可能被认为是对心脏功能异常引起的血流动力学改变的短期补偿反应。有关慢性心力衰竭患者的纵向研究表明，自主神经系统失衡越严重，死亡风险越大。改善慢性心力衰竭患者预后同时减弱交感神经功能激活的治疗包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、增强心脏收缩力药物、控制心室率药物和心脏再同步化治疗(CRT)。然而这些疗法不能充分扭转自主神经失衡，药物相互作用和不耐受限制了自主神经失衡循证治疗，故而正在开发和测试通过调节自主心血管反射的成分来减轻心脏功能障碍的疗法，主要包括: (1) 通过直接电刺激增强迷走神经活动；(2) 通过肾神经消融减弱肾传入交感神经流出；(3) 通过颈动脉体切除减弱化学感受器反射；(4) 通过直接电刺激增强压力感受器活性。

慢性心力衰竭患者的神经体液反射调节中，来自动脉及心脏的机械感受器、动脉化学感受器、肺牵张感受器以及肾传入神经的输入负反馈调节交感神经流出，使中枢介导的设定点增加。随着收缩功能障碍加重，通过刺激心室和心房机械感受器神经传入群来实现交感抑制的输入减少，由心脏舒张压的增加激活正常静止的心房反射，缺血触发化学敏感的心室传入神经末梢，动脉化学感受器增强交感神经兴奋性输入。随着心力衰竭病程进展，到心脏、肾上腺、肾脏、骨骼肌和其他血管床的交感神经流量普遍增加，因此，除传统药物治疗、非药物治疗外，以自主神经为靶点，改善自主神经系统失衡，有望改善心力衰竭患者病情进展。

2.3 慢性心力衰竭自主神经系统功能评估指标

2017年，欧洲心脏病学会心力衰竭协会转化研究委员会发表科学立场声明: 自主神经系统可作为心力衰竭的治疗靶点[25]。目前检测慢性心力衰竭自主神经功能的方法分为侵入性与非侵入性，侵入性指标包括测量去甲肾上腺素、乙酰胆碱、神经肽Y等物质在血液或尿液里的浓度，其中，去甲肾上腺素是交感神经系统的关键神经递质，血浆去甲肾上腺素水平较高，这是由于心输出量减少，交感神经活动增强以及血浆清除率降低，且其与心力衰竭的预后较差有关。乙酰胆碱是迷走神经系统的主要神经递质，但它太不稳定，无法在血浆中取样和分析。神经肽Y具有兴奋作用，存在于富含交感神经纤维的外周器官中，已发现这种物质在慢性心力衰竭患者中升高。非侵入性手段包括测量心率变异性(heart rate variability, HRV)、单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT) 和正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)等方式。SPECT及PET是可用于心脏交感神经成像的两种方式，然而，专用设备尚未被广泛推广，且多数PET放射性示踪剂的半衰期较短且价格昂贵，因此尚未被广泛采用。这些检测手段中，心率变异性已被证实其下降与心力衰竭患者预期寿命的缩短相关[26]。

心率变异性是一种新的自主神经系统功能无创定量评价方法，指心电信号中RR间期差异的变化情况，在很大程度上是副交感神经和交感神经系统活动的产物，被认为是“交感迷走神经平衡”的定性指标，反映了副交感神经与交感神经自主控制的权重，代表交感神经和迷走神经系统调节心血管系统的平衡状态，它被证明与每个心动周期的模式有关[27]。

心率变异性由时域维度和频域维度2个维度的评估指标。时域维度如下。(1) RR间期标准差(the standard deviation of normal to normal interval， SDNN)： SDNN是24 h连续RR区间的标准差，反映神经调控能力，其降低提示交感活性增强；(2) RR间期平均值的标准差(the standard deviation of average normal to normal interval, SDANN)： SDANN是24 h内每间隔5 min连续RR间期的标准差；(3) 相邻RR间期差值的均方差(root mean square of the differ-ences in the successive, RMSSD)，即24 h内所有RR间期的均方根，是通过计算心跳之间的所有连续时间差获得的时域测量，它反映了心脏适应突然的外部或内部压力的能力及迷走神经张力；(4) 相差50 ms的RR间隔百分比(percentage of normal to normal interval that differ by 50ms, PNN50)，是24 h相邻2个正常RR间期差>50 ms 的窦性搏动的百分比，迷走神经功能减弱时，其值降低;(5) SDNNindex： 指每5 min 周期的正常到正常间隔的标准差平均值，是5 min 段的标准差平均值，反映交感神经敏感性高低，交感神经活性下降时，其值升高。频域维度如下。(1) 高频(HF)： 主要反映迷走神经的调节作用，受呼吸深度影响；(2) 低频与高频之比(LF/HF)： 定量评估迷走神经与交感神经的均衡性，高频心率变异性被认为主要由副交感神经介导，低频心率变异性被认为是交感神经和副交感神经共同介导，其中该比值较高时反映交感神经占优势，而比值较低时则反映了副交感神经占优势[28]；(3) 除高频低频外，频域维度还有总功率、超低频、极低频等指标，反映自主神经的中枢整合能力。

综上，在研究慢性心力衰竭、高血压[29]、冠心病[30]等心血管疾病时，可以通过测量心率变异性的各种成分，如HF、SDNN、PNN50等，并根据这些指标的高低判断自主神经系统功能的变化，判断交感神经系统与副交感神经系统的活跃状态，区分个体差异及相同个体治疗前后差异。

3 慢性心力衰竭患者呼吸肌训练对自主神经系统影响

目前认为，慢性心力衰竭患者进行呼吸肌训练可以改变呼吸频率，影响自主神经功能。研究发现，深慢呼吸会导致脉搏波动与心跳节律同步[31]，吸呼比相等的呼吸运动，即使短至5 min，也能有效增加副交感神经活动[27]，促进交感神经和副交感神经活动之间的平衡。其次，呼吸肌训练过程中无负荷引导呼吸提高了患者的动脉压力反射敏感性[32]，呼吸频率降低和潮气量增加在呼吸肌训练后心脏迷走神经控制的变化中起着至关重要的作用[33]。

深慢呼吸对慢性心力衰竭患者心血管和呼吸系统有深远的影响，具体机制包括对动脉压力感受器和肺牵张感受器的规律性刺激，增加压力感受器传入信号，从而增加迷走神经传入信号[34]，该信号通过舌咽和迷走神经传递到孤束核，最终导致交感神经抑制和心脏迷走神经输出增加[35]。

慢性心力衰竭患者为了实现向副交感神经支配的长期转变，需要长时间练习深慢呼吸，Taylor等[36]推测在吸呼比相等的前提下，定期练习深慢呼吸3个月，乙酰胆碱的释放和水解得到优化。深慢呼吸改善了心脏交感神经和副交感神经对身体干扰的反应，这可能是由于副交感神经张力增加以及压力反射敏感性增强的结果[37]。因此，呼吸肌训练可帮助慢性心力衰竭患者实现深慢呼吸，而深慢呼吸能够帮助实现最佳的交感迷走神经平衡，并增强对身体和精神压力的自主反应。

4 结 语

慢性心力衰竭作为常见的心血管疾病，患者存在呼吸肌疲劳、运动耐力下降、自主神经功能失衡等表现，呼吸肌训练是改善呼吸肌疲劳的有效方式。慢性心力衰竭患者进行呼吸肌训练可以缓解吸气肌疲劳，增强呼吸肌耐力，改善机体氧代谢能力。慢性心力衰竭患者的重要表现是自主神经功能失衡，表现为交感神经功能增强、副交感神经功能减退。呼吸肌训练可以通过调节心力衰竭患者自主神经功能失衡，改善心力衰竭患者病情进展。

目前国际上已明确自主神经可作为慢性心力衰竭的治疗靶点，呼吸肌训练可作为慢性心力衰竭的非药物手段，但未来有待进一步研究的是: (1) 心力衰竭患者自主神经失衡的病理生理机制及监测指标需要更多基础研究支持；(2) 国内针对呼吸频率、训练形式、训练强度、持续时间等呼吸肌训练要素暂无统一标准，有必要进行更多有效临床试验，制定最佳干预方案；(3) 呼吸肌训练过程中的引导设备种类单一，有待结合临床应用及患者主客观感受完善研发；总之，呼吸肌训练对慢性心力衰竭患者自主神经调节的影响这一话题有广阔的前景，未来值得更多探索。