炎性衰老与肺动脉高压

丁薇，雷撼

1.上海交通大学医学院附属仁济医院浦南分院老年医学科，上海 200125；2.上海交通大学医学院附属仁济医院浦南分院呼吸内科，上海 200125

人类的全球老龄化，正在成为疾病发生发展的1个关键因素。呼吸系统疾病的发病率和死亡率逐年增加，这使得人们认识到与年龄相关的机体变化对肺部疾病的重要性。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是1种常见的肺血管疾病，通常以肺动脉压力升高合并不同程度右心功能衰竭为主要特征。既往流行病学资料显示，普通人群PAH患病率约为1%，而在65岁以上人群中则高达10%，提示衰老可能与PAH密切相关［1］。Inflamm-aging（炎性衰老）最早由Franceschi等［2］在2000年提出，是指在自然衰老进程中机体内出现促炎症反应状态慢性进行性升高的现象。已证实炎性衰老与老年相关疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、冠状动脉粥样硬化等密切相关。炎性衰老与PAH之间有关联，但目前研究较少，于是本文将对此进行概述。

1 炎性衰老的概念及特征

衰老是指生物个体的正常生理功能随着年龄的增长出现衰退的过程，是不可避免、无法逆转的生理学改变。机体免疫系统随着增龄而发生着复杂的变化，包括细胞因子通路的修饰改变，导致血浆和细胞内促炎细胞因子水平的增加，被称为炎性衰老［3］。炎性衰老的机制尚不明确，目前研究较多的细胞因子学说被普遍认可。促炎细胞因子与细胞衰老之间互为因果的恶性循环，加速炎性衰老进程。Giunta等［4］认为，炎性衰老的炎症是低度的、可控的、无症状的、慢性的和系统性的炎症状态。国内学者夏世金等［5］于2007年首次提出“炎性衰老”中文概念，率先开展炎性衰老发生机制与干预的实验研究，取得创新性的成果［6］。 研究［7］认为，炎性衰老应属于非可控性炎症的范畴，衰老导致的炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续进行。无论炎症是可控或非可控，机体随增龄出现的促炎性状态升高是炎性衰老的重要特征，已达成共识。

2 肺动脉高压

PAH是1种进行性的心肺疾病，小到中型的肺小动脉普遍存在广泛的闭塞性改变，内皮细胞的结构和功能的改变，伴随着新生内膜、中膜和外膜层的生长，最终导致闭塞性动脉病。其特征是肺小动脉重塑、肺血管阻力和肺动脉压力升高。治疗上主要集中在扩张部分闭塞的血管，目前还没有可以有效逆转血管重塑的治疗策略。近年来，越来越多的学者关注到PAH患者的血管周围炎症，证据表明在PAH发病机制中，血管细胞中的基因易感性、炎症和代谢（糖酵解）转变存在千丝万缕的关联［8-9］。

3 炎性衰老和肺动脉高压

3.1 PAH血管周围炎症改变PAH患者的肺血管病变以不同程度的血管周围炎症浸润为特征，免疫细胞受到刺激后生成的炎症因子促进机体发生炎症反应，进而参与PAH进展。PAH患者循环中某些细胞因子和趋化因子的水平（IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1、CCL5／RANTES、TNF-α 等）异常升高，在PAH发病和疾病进展中有着重要作用［10-11］。IL-1β可诱导成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor 2，FGF-2），后者和IL-6可介导肺血管平滑肌样细胞和成纤维细胞的增殖［12-13］。骨形态发生蛋白Ⅱ型受体（bone mor-phogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突变，在约50%～80%的遗传性PAH患者和约15%～20%的特发性PAH患者中被发现。实验观察到，PAH中BMPR2的突变或其信号通路的功能障碍，可导致血管内皮细胞生长因子的异常表达和促炎反应，也可导致TNF-α诱导的GM-CSF分泌增强，对大鼠输注GMCSF可增强缺氧引起的PAH，给予GM-CSF中和抗体可预防缺氧相关PAH［14-15］。

有些炎症因子可直接影响肺血管细胞的增殖、迁移和分化。其中，IL-6作用突出，与PAH的发病机制有关。输注重组IL-6蛋白可引起小鼠肺血管重构，并加重慢性缺氧引起的PAH［16］；IL-6过表达小鼠可自发形成PAH和肺血管重塑，而IL-6敲除小鼠对慢性缺氧诱导的PAH更有抵抗力。潜在机制可能是IL-6通过转录因子KLF-5诱导FGF-2产生，从而促进肺动脉平滑肌细胞增殖。最近在动物模型实验中证实，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosisinducing ligand，TRAIL）抑制后可预防PAH疾病相关病理变化。另外，巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可与CXCR2和CXCR4结合，导致肺动脉平滑肌细胞增殖，促进PAH发生［17］。

这些研究表明，血管周围炎症和相关炎症介质在PAH肺血管重塑过程中具有重要作用，针对这些靶点的干预可减缓疾病进展。目前虽无直接证据证实炎性衰老可加剧肺血管重塑进程，但既往研究显示，重症PAH多为老年患者，且循环中存在着高水平的促炎症细胞因子，如Ang-1、VEGF、MMP-9、IL-6、TNF-α等，多表现为炎性衰老相似的炎症特征，有较低的肺动脉顺应性、较差的右心室功能和预后［18］。因此推测，炎性衰老在PAH发生发展中起着关键作用。后续研究可通过年龄分层进一步探讨不同年龄段PAH患者的炎症反应差异。

3.2 PAH免疫细胞功能失衡PAH血管周围炎症细胞聚集、细胞因子和趋化因子的过表达，与机体免疫反应失调有关。现已证实，PAH患者中Treg细胞功能的发生改变。在先天缺乏T细胞的动物中，血管损伤可导致肺部巨噬细胞、肥大细胞、NK细胞和B细胞浸润，发生类似PAH的病变，通过Treg细胞重建，可预防此类疾病的发生［19］。

巨噬细胞在机体防御病原体过程中起着重要作用。实验观察到，PAH患者晚期闭塞性丛状病变中CD68＋巨噬细胞发生聚集，巨噬细胞耗竭或失活，可预防实验诱导低氧性PAH和门脉性PAH［20］。最近有证据表明，巨噬细胞GM-CSF和LTB4信号通路参与了PAH的发展，这与这2种通路在炎性巨噬细胞中调节基因的协调作用模式一致［21-22］。无胸腺大鼠中正常Treg细胞活性缺失，使用血管内皮生长因子受体抑制剂（SU5416）导致血管损伤，可引起活化的巨噬细胞募集，分泌LTB4，诱导血管内皮细胞损伤和凋亡，血管平滑肌细胞增殖和肥大；通过阻断巨噬细胞衍生的LTB4生物合成或信号转导，可逆转实验性PAH，而消耗CD68＋巨噬细胞可阻止PAH的进展［21］。在具有正常免疫系统的动物血管损伤后，正常的Treg活性会调节巨噬细胞的反应，促进损伤修复。但在Treg活性缺失的情况下，肺巨噬细胞就会被激活，并参与损伤的演变。

作为机体重要的免疫细胞，CD4＋T细胞的效应反应大致分为Th1、Th2和Th17反应。当免疫失调有利于Th1／Th17免疫反应时，产生的细胞因子TNF-α和IL-6作为有害介质，促进血管重构。IL-6和TNF-α作为炎性衰老的血清学标志，在PAH和炎性衰老中均发挥作用。由于正常Treg和／或调节性NK功能的缺乏，可能会向Th1／Th17免疫反应倾斜，包括分泌LTB4的GM-CSFR＋巨噬细胞的优势，可以通过诱导内皮细胞凋亡、平滑肌肥大和增殖而直接诱导血管损伤［23］。 另外，炎性衰老导致的Th1／Th2免疫失衡，也参与PAH血管损伤的病理改变。

中性粒细胞在PAH发病机制中的作用尚未引起关注，研究发现，特发性PAH患者以及实验PAH模型中，平滑肌细胞中中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）水平升高，NE抑制剂（elafin）可抑制PAH疾病发生和发展［24-26］。

值得肯定的是，PAH存在着免疫细胞与炎症反应的显著改变，虽然并无直接研究显示这些改变在年龄、衰老上的差异，但通过对特定炎症和免疫细胞的干预，可以逆转晚期血管重构，改善高龄、高危PAH患者预后。

3.3 PAH肠道微生物群发生显著改变在过去的几十年里，微生物群，尤其是肠道微生物群在衰老、年龄相关疾病和长寿中的作用的研究越来越多。随着年龄增长，机体肠道微生物群经历了成分、功能和生理上的变化。主要包括：（1）产丁酸盐的细菌逐渐减少；（2）生物多样性的减少；（3）原本含量很低的潜在有害细菌的比例增加。有学者认为，肠道黏膜的低级别炎症状态可能促进了病原体的增加，这种低级别炎症状态是增龄导致的炎性衰老过程中的一部分。

研究［27］显示，PAH患者肠道微生物组谱发生了显著的改变。PAH患者精氨酸、脯氨酸和鸟氨酸的合成途径增加，与三甲胺／氧化三甲胺和嘌呤代谢相关的细菌群落增加，而产丁酸盐和丙酸盐的细菌如粪球菌属、丁酸弧菌属、毛螺菌科、真杆菌属、阿克曼菌属、拟杆菌属相对降低。而病毒方面，PAH患者肠球菌噬菌体富集，而乳酸球菌噬菌体相对缺失。PAH患者表现出独特的肠道微生物组特征，对PAH具有很高的预测潜力。肠道菌群失调直接增加了肠道的通透性，从而促进了病理性细菌易位，并允许细菌产物如脂多糖从肠道进入循环，通过TLR4受体加重了肺血管周围炎症，并通过内皮-间质转变加剧了PAH的发展。此外，PAH也会影响肠道代谢物的成分变化，如短链脂肪酸减少，氧化三甲胺和血清素升高，短链脂肪酸一方面通过激活中性粒细胞和巨噬细胞上的游离脂肪酸2（free fatty acid receptor 2，FFA2）、游离脂肪酸3（free fatty acid receptor 3，FFA3）和GPR109A受体，从而调节免疫反应；另一方面通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）的产生，调节NF-kB的活性，促进炎症基因的表达，并招募单核细胞聚集炎症部位，有助于肺血管周围炎症和肺血管重构［28］。

衰老可能导致肠道菌群组成改变、机体对共生菌群成分的不适当反应及控制病原体入侵的能力下降，其异常免疫激活引起的局部炎性反应，导致全身慢性低度炎性反应的发生。微生物群分析突出了以前未知的肠道细菌引起的炎性衰老在PAH患者的作用，并可能导向新的治疗、阻断或管理方案。

4 展望

预期寿命的增加导致全球人口结构的变化，使临床和研究更加关注衰老的生理过程，炎性衰老及其相关炎症状态的改变，以及对慢性疾病的影响。随着人们对炎性衰老在PAH血管周围炎症、免疫细胞功能及微生物群的作用被逐步认识，给临床医生和研究人员带来了新的挑战，同时也将有望为PAH提供新的治疗靶点，早期发现、早期干预以及精准治疗是未来防治PAH的新方向。