Graves病患者甲亢性肝损伤的相关因素分析

赵鹏鹏 王镁

Graves 病是甲状腺功能亢进症（甲亢）中最常见的自身免疫性疾病，可发生在任何年龄，其发病率在30～60 岁达到高峰[1]。我国31 个省市甲状腺疾病患病率调查显示Graves 病的患病率为0.53%[2]。可累及全身多个系统，引起多种并发症，肝损伤是常见的并发症之一，47%～60%的Graves 病患者出现肝功能异常[3-4]，肝损伤的高发生率可能给患者带来经济或治疗上的负担。甲亢性肝损伤是指甲亢本身引起的肝脏损伤，可表现为肝肿大、肝功能异常、黄疸等，严重者还会出现肝硬化、肝衰竭等[5]。尽早识别发生肝损伤的原因，并及时使用抗甲状腺药物治疗可以有效缓解患者肝功能异常情况[6-7]。本研究旨在分析Graves 病甲亢性肝损伤的临床特点，探讨发生甲亢性肝损伤的影响因素，以期在患者早期治疗时能够合理地选择治疗方案，并重视肝功能的早期筛查。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年1 月-2022 年4 月年在辽宁中医药大学附属医院门诊就诊的初发或治愈后复发且停用抗甲状腺药物3 个月以上的316 例Graves 病患者。Graves 病诊断标准：（1）甲亢诊断成立；（2）甲状腺弥漫性肿大（触诊和超声检查证实）；（3）眼球突出和其他浸润性眼征；（4）胫前黏液性水肿；（5）促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性。以上标准中（1）、（2）项为诊断必备条件，（3）～（5）项为诊断辅助条件[8]。合并肝损害诊断标准：有下列一项或一项以上肝功能指标异常者，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高、γ-谷氨酰转移酶（γ glutamyltranseferase，GGT）升高等[9]。纳入标准：符合上述诊断标准。排除标准：排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、脂肪肝、肝脏肿瘤及药物引起的肝功能损伤。其中男49 例，女267 例，平均年龄（39.44±11.91）岁。根据患者肝功能情况分为甲亢性肝损伤组和肝功能正常组，发生甲亢性肝损伤患者共有157 例，占49.68%，肝功能正常患者共有159 例，占50.32%。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法（1）收集患者就诊时一般资料，包括性别、年龄、基础疾病。基础疾病史包括合并高血压病、糖尿病、肥胖病、高尿酸血症。（2）甲状腺功能及相关抗体指标：游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyroxine，FT3）、游离甲状腺素T4（free thyroxine T4，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodi，TGAb）、TPOAb、TRAb，均采用罗氏Cobas e602 全自动免疫分析仪进行测定，正常值参考范围为FT3：3.1～6.8 pmol/L，FT4：12～22 pmol/L，TSH：0.27～4.2 μIU/mL，TGAb：≤115 IU/mL，TPOAb：≤34 IU/mL，TRAb：≤1.75 IU/mL，若检测数值超出仪器检测范围时，分别取边界最大值或最小值。（3）肝功能指标：ALP、ALT、AST、GGT 均采用全自动生化分析仪（7600 型，日本日立公司）检测，参考范围为ALP：40～150 U/L，GGT：7～32 U/L，ALT：5～35 U/L，AST：8～40 U/L。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件进行统计处理，计量资料用K-S 检验正态性，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较应用t 检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较应用Wilcoxon 秩和检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman 相关分析，影响因素用logistic 分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲亢性肝损伤组和肝功能正常组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 甲亢性肝损伤组和肝功能正常组一般资料比较

2.2 甲亢性肝损伤组和肝功能正常组甲状腺功能及肝功能比较 甲亢性肝损伤组FT3、FT4、TRAb、ALP、GGT、ALT、AST 水平均高于肝功能正常组，TSH 水平低于肝功能正常组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组TGAb、TPOAb 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 甲亢性肝损伤组和肝功能正常组甲状腺功能及肝功能比较[M（P25，P75）]

表2（续）

表2（续）

2.3 Graves 病患者肝功能与自身甲状腺功能相关性分析 Graves 病患者ALP、GGT、ALT、AST 均与FT3、FT4、TRAb 水平均呈正相关，ALP、GGT、ALT、AST 与TSH 水平均呈负相关（P＜0.05），见表3。

表3 Graves病患者肝功能与自身甲状腺功能相关性分析

2.4 Graves 病患者发生甲亢性肝损伤危险因素分析 以Graves 病患者是否发生甲亢性肝损伤（0=否，1=是）为应变量，将以上分析中差异有统计学意义的指标FT3、FT4、TSH、TRAb 为自变量进行多因素logistic 分析，结果显示FT3、TRAb 为Graves病患者发生甲亢性肝损伤的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 Graves病患者发生甲亢性肝损伤影响因素的logistic分析

2.5 甲亢性肝损伤患者肝功能异常分布情况 Graves病患者中有49.68%（157/316）患者至少合并一项肝功能指标异常，60 例存在一项肝功能指标异常，67 例存在两项肝功能指标异常，26 例存在三项肝功能指标异常，4 例存在四项肝功能指标异常，15 例肝功能指标异常超过正常上限值3 倍，肝功能指标异常以ALT 升高为主，约为70.06%，见表5。

表5 Graves病患者甲亢性肝损伤肝功能异常分布情况

3 讨论

Graves 病患者甲亢性肝损伤的主要原因及机制包括：（1）甲亢高代谢状态使全身耗氧量增加和消耗，导致肝脏组织相对缺氧和营养不良，肝小叶中央区域坏死从而发生肝损伤[10]。（2）过量的甲状腺激素对肝脏有直接毒作用。（3）甲亢其他并发症可能增加肝脏的负担，甲亢性心力衰竭可能引起肝淤血导致肝损伤甚至肝衰竭[11]。（4）免疫性损伤[12]。本研究发现，甲亢性肝损伤组的FT3、FT4、TRAb 水平均高于肝功能正常组，TSH 水平低于肝功能正常组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。相关性分析结果显示ALP、GGT、ALT、AST 水平与FT3、FT4、TRAb 水平呈正相关，与TSH 水平呈负相关（P＜0.05），提示肝损伤的发生与甲亢的严重程度密切相关，与贾晨雨等[13]报道一致。此外Graves 病是一种自身免疫性疾病，TRAb 为Graves病的特征性自身抗体，其促甲状腺素刺激性抗体（thyroid stimulating antibody，TSAb）可以通过激活TSH 受体，促进甲状腺合成和分泌过多的甲状腺激素[14]，造成多系统兴奋性增加和代谢增强，加重肝脏损伤。Graves 病患者体内存在着针对自身组织抗原的抗体[15]，患者体内高水平TRAb 与肝组织表面的TSH 受体结合，形成自身免疫反应，也可以造成甲亢性肝损害[16]。进一步通过多因素logistic 回归分析发生甲亢性肝损伤的危险因素，结果显示，FT3[OR=1.036，95%CI（1.008，1.066），P＜0.05]、TRAb[OR=1.029，95%CI（1.004，1.054），P＜0.05]为Graves 病患者发生甲亢性肝损害的危险因素，与Zhang 等[17]报道一致。朱萍等[16]研究也证实高水平的FT3、TRAb 水平是肝损伤的危险因素。另有研究发现年龄、心率、甲亢病程也可能是甲亢性肝损伤的危险因素[18]，可以用来早期识别可能合并肝损伤的甲亢高危人群。

有研究报道初诊Graves 病患者发生肝损伤以ALP 升高为主[19]，以轻中度损伤常见[10]，有70%～78%的未经治疗的甲亢患者出现至少一项肝功能指标异常[5]。本研究中有49.68%的患者合并了至少一项肝功能指标异常，但以ALT 指标升高最常见，这与盛秋菊等[11]结论一致，ALT 更具有肝脏特异性，因为它在非肝组织中存在的浓度较低，而非肝脏相关的升高并不常见[20]。从肝功能的平均值来看，大部分指标以轻度升高为主。

综上所述，甲状腺功能异常的程度可能与甲亢患者出现肝损伤相关，高水平的FT3、TRAb 为发生甲亢性肝损伤的危险因素，因此确诊后应尽早积极进行抗甲状腺药物治疗，以改善患者的甲状腺功能和肝功能，同时也应警惕后续应用抗甲状腺药物对肝脏的潜在影响，定期检测肝功能以明确发生肝损伤原因。Graves 病作为自身免疫性疾病，其免疫因素影响对肝脏的影响也应受到重视，但此方面报道较少，因此有待进一步探讨。