地诺孕素治疗子宫腺肌病患者的效果及对性激素、血清CA125水平的影响

赖燕英

子宫腺肌病是指子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层，与人工流产、妊娠、分娩等宫腔操作有关，多见于30～50 岁经产妇，患者表现为月经量增加、痛经、经期延长等症状，严重可引发不孕，对生活造成不良影响[1]。目前，子宫腺肌病治疗尚无统一标准，手术是彻底治愈该疾病的唯一方法，但大多数育龄期患者均有生育需求，难以接受手术治疗。对此，临床研究认为激素类药物可以减轻患者的症状，探索治疗子宫腺肌病的药物，包括类固醇激素、促性腺激素释放激素激动剂等[2]。孕三烯酮胶囊是一种激素类药物，可以抑制孕激素分泌，使子宫内膜退化、失活，使子宫内膜腺体及间质病灶萎缩，从而达到治疗效果。但是停止使用孕三烯酮胶囊治疗后患者仍存在病情复发情况。有研究指出持续服用避孕药可以改善子宫腺肌病患者痛经症状，地诺孕素是国外研发的最新避孕药，也是一种混合孕激素药物，口服活性高，可以维持稳定的类固醇环境，减少子宫内膜脱落，具有转化子宫内膜活性的作用[3]。鉴于此，本研究分析了地诺孕素治疗子宫腺肌病的临床效果，为临床有效治疗子宫腺肌病提供新思路，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 龙岩市第二医院2020 年1 月-2021 年12 月收治的86 例子宫腺肌病患者作为研究对象。纳入标准：符合文献[4]《子宫腺肌病诊治中国专家共识》中诊断标准；具有痛经、月经量增多症状；意识清晰；超声诊断见子宫球形增大、子宫肌层回声增强、子宫前后壁非对称性增厚，确诊子宫腺肌病；年龄＞18 岁。排除标准：妊娠期或哺乳期；合并子宫肌瘤、子宫息肉；近3 个月宫颈细胞学涂片异常；子宫狭窄；伴凝血异常；合并卵巢肿瘤、慢性盆腔炎及内分泌疾病；中途退出研究；拒绝随访和门诊复诊。采用随机数字表法分组，患者分为参照组与研究组，每组43 例。本研究已获得医院伦理委员会的审核，所有患者均知情同意。

1.2 方法 参照组给予孕三烯酮胶囊（生产厂家：华润紫竹药业有限公司，批准文号：国药准字H19980020，规格：2.5 mg）治疗，口服，从月经来潮第1 天开始用药，3 d 后第2 次用药，此后1 周2 次，2.5 mg/次，1 次/d。研究组给予地诺孕素（生产厂家：Bayer Weimar GmbH und Co.KG，注册证号：H20180090，规格：2 mg）治疗，口服，从月经周期的第5 天开始用药，1 次/d，2 mg/次。两组均治疗3 个月，治疗期间，保持饮食清淡，规律作息，适当运动，加强会阴卫生与清洁，尤其是经期卫生。

1.3 观察指标及判定标准（1）临床疗效。患者经治疗后痛经、月经量增多等症状完全消失，B 超检查显示子宫体积恢复正常，评为显效；患者痛经、月经量增多等症状明显减轻，子宫体积较治疗前缩小＞50%，评为有效；患者症状、子宫体积无任何改善，评为无效[5]。总有效=显效+有效。（2）不良反应。包括头晕、头痛、痤疮、不规则出血等，对比两组不良反应发生率。（3）性激素水平。分别于两组患者治疗前、治疗后月经来潮后第9 天（卵泡期）测定性激素水平，包括黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平，采集患者早晨空腹状态下的静脉血3 mL，离心处理后，取上层血清，采用全自动生化分析仪进行检测。（4）血清肿瘤标志物。分别于两组患者治疗前、治疗3 个月后测定血清肿瘤标志物CA125 水平，采集患者清晨空腹状态下的静脉血2 mL，离心处理后，取上层血清，采用全自动生化分析仪检测。

1.4 统计学处理 使用SPSS 23.0 统计学软件对本次研究数据进行分析，计数资料与计量资料分别以率（%）、（）表示，并分别行χ2、t 检验，其中组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 参照组年龄24～48 岁，平均（37.81±7.43）岁；孕次1～4 次，平均（2.15±0.33）次；病程6～38 个月，平均（21.15±8.45）个月。研究组年龄22～45 岁，平均（37.28±7.63）岁；孕次1～4 次，平均（2.21±0.41）次；病程8～40 个月，平均（21.98±8.88）个月。两组患者的孕次、年龄与病程等一般资料数据比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组总有效率比较 研究组总有效率高于参照组（χ2=6.081，P=0.014），见表1。

表1 两组总有效率比较[例（%）]

2.3 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.212，P=0.645），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较[例（%）]

2.4 两组治疗前后血清CA125 水平比较 治疗前，两组血清CA125 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清CA125 水平均低于治疗前，且研究组低于参照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清CA125水平比较（）

表3 两组治疗前后血清CA125水平比较（）

2.5 两组治疗前后性激素水平比较 治疗前，两组黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平均低于治疗前，且研究组均低于参照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后性激素水平比较（）

表4 两组治疗前后性激素水平比较（）

表4（续）

3 讨论

子宫腺肌病是常见的妇科疾病之一，该疾病发病机制尚有争议，但神经血管生成、激素异常、细胞增殖等因素可能是子宫腺肌病患者痛经、异常出血和不孕的主要作用机制。有研究指出，具有人工流产手术史是子宫腺肌病独立危险因素，宫腔内操作会破坏子宫内膜与肌层界面，为子宫肌壁内子宫内膜侵袭、植入奠定基础，故具有人工流产史的经产妇发病率较高[6]。子宫腺肌病患者子宫均匀增大，前后径显著增加，呈球形，质地硬，同时50%患者还出现月经量增多症状[7-8]。临床根据子宫腺肌病患者典型症状与妇科检查可获得初步诊断。子宫腺肌病没有标准的用药治疗方案，因子宫腺肌病属于雌激素依赖性疾病，通过降低雌激素水平可以缓解子宫腺肌病患者的症状，所以临床通常采用激素类药物治疗该疾病患者，调节其性激素水平，抑制孕激素受体，使子宫内膜萎缩，进而缓解患者痛经症状。其中孕三烯酮胶囊是子宫腺肌病治疗的常用药物，可造成人工绝经，使病灶失活，但是停药后，患者的症状随着月经恢复而重新出现，治疗效果不佳[9]。虽然手术是子宫腺肌病治疗最为有效的方法，但手术的创伤性，使大多数患者难以接受。因此，临床需探寻安全性、有效性的治疗药物。地诺孕素是一种混合孕激素，与孕激素受体具有较高的亲和力，能抑制子宫内膜细胞增殖，轻度抑制雌激素分泌[10]。

本研究结果显示，研究组治疗总有效率高于参照组（P＜0.05），表明地诺孕素治疗子宫腺肌病患者的效果较显著。汪期明等[11]研究也表明地诺孕素治疗子宫腺肌病患者具有显著的治疗效果。究其原因，地诺孕素可以抑制子宫内膜细胞生长，使子宫内膜病灶失活、萎缩，同时还能调节孕激素与雌激素受体的表达水平，减轻内膜对雌激素的反应，从而减少内膜出血，改善患者经期延长、月经量增多等症状。此外，地诺孕素具有促进前列腺素形成的作用，减少血栓素分泌，对子宫平滑肌痉挛进行抑制，进而缓解患者痛经症状[12-13]。本研究结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明地诺孕素治疗子宫腺肌病具有一定的安全性。究其原因，孕三烯酮胶囊是一种人工合成的三烯19去甲甾类化合物，口服吸收快，主要通过羟基作用被代谢，24 h 内排出体外，长期使用该药物无蓄积风险[14]。地诺孕素可以提高血红蛋白含量，维持患者基础雌激素水平，不会引起低雌激素症状，同时该药物口服吸收完全，生物利用度90%以上，通过芳香化与羟基化被代谢，药物代谢物在24 h 内随尿液排出体外，不会积蓄在患者体内[15]。此外，与其他孕激素药物相比，地诺孕素血浆半衰期较短，每日用药无蓄积性，患者长期口服可耐受，同时地诺孕素含天然孕激素，药理学特性较轻，其抗雄激素活性较强，可以拮抗雄激素受体，抑制还原酶活性，减少双氢睾酮合成，进而预防或减少患者出现高雄激素体征。

本研究结果显示，治疗后，研究组黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平均低于参照组（P＜0.05），表明采用地诺孕素可显著改善子宫腺肌病患者的性激素表达水平。究其原因，孕三烯酮胶囊主要是通过影响促性腺激素分泌的中枢机理调节性激素表达水平，但停药后患者性激素表达水平仍会出现异常。地诺孕素属于第四代孕激素，对孕激素受体具有较高的特异度，能增强转化子宫内膜的活性，降低雄激素活性，从而发挥抑制子宫内膜细胞增殖与雌激素的作用，达到调节性激素表达的效果，维持性激素分泌的平衡。一方面，地诺孕素仅结合孕激素受体，通过抑制环氧合酶、芳香化酶、前列腺素E2合成的外周机理，阻止卵巢17β-雌二醇峰与预排卵，减少雌激素合成，轻度抑制黄体激素、促卵泡激素分泌，从而降低子宫腺肌病患者的黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平[16]。另一方面，该药物还能通过下丘脑-垂体-卵巢轴中度抑制的中枢作用下调促卵泡刺激素、黄体生成素的分泌水平，抑制卵泡的排卵与发育[17]。本研究结果显示，治疗后，研究组血清CA125 水平低于参照组（P＜0.05），表明地诺孕素可以有效改善子宫腺肌病患者病情。究其原因，血清肿瘤标志物CA125 是一种能被单克隆抗体结合的糖蛋白，主要来源于胚胎发育期体腔上皮，正常情况下，细胞基膜阻挡CA125 进入血清，故正常人群血清中并不能检测出CA125 或CA125 浓度较低。当正常体腔上皮受到一定刺激后，会产生大量的CA125。子宫内膜受到雌激素刺激后，子宫内膜深入基层，促使子宫内膜细胞增殖，导致子宫体积增大，并合成大量的CA125，同时子宫内膜细胞的细胞膜去极化，也导致CA125 进入血清，增加血清CA125 浓度，故血清CA125 是诊断子宫腺肌病的主要指标，能反映患者病情改善情况[18]。地诺孕素可通过特异性结合乙烯去甲睾酮与孕酮衍生物，稳定子宫内膜组织，减少子宫内膜受到雌激素的刺激，预防子宫肌层弥漫性生长异位内膜，抑制异常腺体增生性改变，发挥较强的内膜增生拮抗作用，减少CA125 的合成，从而降低子宫腺肌病患者的血清CA125 水平，有效改善患者的病情[19]。

综上所述，采用地诺孕素治疗子宫腺肌病的临床疗效较显著，可下调患者黄体生成素、促卵泡激素，减少雌激素合成，并降低血清CA125 水平，抗雄激素活性较强，能预防痤疮的发生，不良反应轻微，患者长期口服耐受性良好，值得应用。