调脂疏肝汤联合二甲双胍治疗糖耐量异常合并非酒精性脂肪肝患者的临床研究*

万基勇 潘小亮 黄灿华

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是非酒精因素引起弥漫性肝细胞大泡性脂肪变后，肝脏脂肪堆积导致的一组临床综合征，近年来NAFLD 的检出率与发病率均显著升高[1]。肝脏作为机体内糖原合成与胰岛素灭活的主要器官，是血糖调节与胰岛素水平稳定的重要因素，糖耐量异常（IGT）也被证实是NAFLD 的主要致病原因之一，相关研究指出IGT患者NAFLD 发病率达30%以上[2]。因此IGT 合并NAFLD 患者的治疗也一直是临床研究的热点[3]。二甲双胍可提高糖利用率，进而降低血糖；可促进胰岛素与其受体结合，增强胰岛素清除血糖的能力，进而促血糖下降；对肝糖原异生有所阻断，促使继发基础血糖变少，进而减少基础肝糖输出[4]。但是二甲双胍作用单一、持续性差，无法从NAFLD 本质改善代谢紊乱。中医学理论认为IGT 隶属于“脾瘅”“消瘅”范畴，NAFLD 隶属于“胁痛”“湿阻”“肝痹”等范畴，饮食不节、劳逸失衡为主要病因病机[5]。本研究分析调脂疏肝汤联合二甲双胍治疗IGT 合并NAFLD 患者的效果，以期为临床治疗提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机数字表法将2020 年7 月-2021 年12 月抚州市第一人民医院收治的60 例IGT 合并NAFLD 患者分为对照组（30 例）、观察组（30 例）。纳入标准：（1）符合文献[6]《非酒精性脂肪性肝病防治指南》中西医诊断标准；（2）符合文献[7]《中药新药临床研究指导原则》中中医诊断标准；（3）符合文献[8]《中国2 型糖尿病防治指南》中IGT 相关诊断标准。排除标准：（1）病毒性、药物性或自身免疫性肝炎；（2）伴有心、肾、脑系统疾病；（3）伴有慢性胰腺炎、甲状腺等慢性疾病；（4）继发性血糖升高，或接受降糖、减肥治疗；（5）既往存在研究药物过敏史；（6）伴有精神障碍。所有患者均知情并同意本研究，签订相关同意书，本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法 两组患者均进行饮食、运动等生活方式指导，对照组患者予以二甲双胍[生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20100180，规格：每片含盐酸吡格列酮15 mg（以吡格列酮计）和盐酸二甲双胍500 mg]口服治疗，剂量为1 片/次，3 次/d。观察组在对照组基础上加用调脂疏肝汤，药方组成为黄芪、党参、何首乌、山楂、茯苓、泽泻各30 g，茵陈、炒白术、白芍、柴胡、青皮、郁金、草决明各15 g，大黄6 g，由本院中药房煎制，水煎取汁300 mL，早晚两次温水送服。两组患者均进行为3 个月的治疗。

1.3 观察指标及判定标准（1）两组临床疗效比较。依据文献[7]《中药新药临床研究指导原则》，显效为临床症状与体征消失，中医症候积分降低≥70%，肝功能、血脂、血糖指标正常，肝脏彩超超声图像显示无异常；有效为临床症状与体征有所改善，中医症候积分减少＞30%且＜70%，肝功能、血脂、血糖指标有所改善，肝脏彩超超声图像显示回声衰减改善；无效为临床症状、体征中医证候积分、肝功能、血脂、血糖指标、肝脏彩超超声图像均无变化，甚至加重。总有效=显效+有效。（2）两组中医症候积分比较。主症为：右胁肋部胀痛、脘腹胀满或疼痛、食少纳差、大便黏腻不爽。次症为：抑郁不舒、口中黏滞、胁下痞块、肠鸣矢气、腹痛即泻。其中主症分无（0 分）、轻度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分），次症分无（0 分）、轻度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分），中医症候总分=主症积分+次症积分。（3）两组肝脏超声、肝脏脂肪含量及非酒精性脂肪肝纤维化评分（NFS）比较。采用HD-11 型B 超进行检测，由1 位被施盲的高年资超声医师检测，采用NIH Image 凸显分析软件测量肝肾回声比值与肝脏衰竭系数。肝脏超声通过肝脏形态、大小；返场回声；被膜；肝静脉清晰度；脾脏厚度及肝内管道进行评估，评分依据超声图像按0、1、2、3 分评估，轻度1～6 分，中度7～12 分，重度13～18 分；肝脏脂肪含量=0.618×肝肾回声比值+0.256×标化肝脏回声衰减率-0.530[9]；NFS：-1.675+0.037×年龄+0.094×体重指数（BMI）+1.13×空腹血糖调节是否损害或是否存在糖尿病（是为1，否为0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板计数-0.66×白蛋白，NFS 评分＜-1.455 分提示低肝脏纤维化风险。（4）比较两组血糖指标。清晨空腹抽取外周静脉血，于3 000 r/min 下离心5 min 分离血清，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG），采用化学发光法测定（仪器采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）；化学发光法测定空腹胰岛素（FINS），仪器选用雅培2000；计算患者稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（5）比较两组生化指标比较。取患者清晨空腹静脉血3 mL，于3 000 r/min 下离心5 min 分离血清，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）均使用全自动生化分析仪（日立，7060 型）及其配套试剂检测；所有检测严格按照说明书操作。（6）两组不良反应发生情况比较。记录两组患者头晕、恶心、腹泻、胃灼热、心悸、肌肉疼痛等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0 软件进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床疗效比较 观察组总有效率为86.67%，高于对照组的63.33%（χ2=4.356，P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组中医症候积分比较 治疗前，两组主症积分、次症积分、中医症候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组主症积分、次症积分、中医症候积分均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组中医症候积分比较[分，（）]

表3 两组中医症候积分比较[分，（）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组肝脏超声评分、肝脏脂肪含量及NFS 比较 治疗前，两组肝脏超声评分、肝脏脂肪含量及NFS 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组肝脏超声评分、肝脏脂肪含量及NFS 均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肝脏超声评分、肝脏脂肪含量及NFS比较（）

表4 两组肝脏超声评分、肝脏脂肪含量及NFS比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05

2.5 两组血糖指标比较 治疗前，两组FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均较治疗前低（P＜0.05），且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组血糖指标比较（）

表5 两组血糖指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.6 两组生化指标比较 治疗前，两组TC、TG、AST、ALT 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TC、TG、AST、ALT 均较治疗前低，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组生化指标比较（）

表6 两组生化指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.7 两组不良反应比较 观察组出现1 例腹泻、1 例头晕，不良反应发生率为6.67%（2/30），对照组出现1 例头晕，不良反应发生率为3.33%（1/30），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.351，P＞0.05）。

3 讨论

IGT 是慢性代谢性综合征，发病率呈逐年升高趋势，且其发展为糖尿病的病程亦在逐年缩短[10]。IGT 会损伤机体内部肝、肾等脏器，其中以NAFLD最为常见，相关研究表明IGT 与NAFLD 的发生密切相关，互相影响与作用。临床目前对于IGT 并发NAFLD 机制尚无确切研究，但多项研究指出HOMA-IR 是主要影响因素。NAFLD 阻碍糖脂代谢，加剧肝细胞合成TG，造成脂肪堆积；同时分解脂肪产生大量游离脂肪酸对胰岛细胞造成损害，从而加剧胰岛素抵抗。目前临床对于该病治疗尚无特效药物，中医学理论认为IGT 属“脾瘅”等范畴，NAFLD 属“肝痹”等范畴，其主要病机为肝郁脾虚[11]。二甲双胍是临床常见治疗糖尿病的胰岛素增敏剂，通过阻碍胃肠道对葡萄糖摄取降低机体葡糖糖经消化道吸收，提升胰岛素敏感性以提高葡萄糖利用率，同时通过抑制糖原异生而降糖输出，降低血糖，但单一用药临床效果不甚理想。调脂疏肝汤具有健脾养气、清肝泻火、利肝胆除湿的功效，将两种药物联合应用，对IGT 并发NAFLD疗效确切[12]。

本研究结果显示观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），这与王文川等[13]研究结果一致，提示调脂疏肝汤联合二甲双胍治疗IGT 合并NAFLD 患者可协同增效。分析其原因可能是因为调脂疏肝汤对下丘脑、外周组织间接影响，减轻胰岛素抵抗，促脂肪氧化的作用，而二甲双胍对下丘脑、外周组织能直接、间接双重作用，两个药物联合使用可协同增效。本组研究结果显示治疗后两组主症积分、次症积分、中医症候积分均较治疗前低，且观察组均低于对照组（P＜0.05），提示调脂疏肝汤联合二甲双胍能显著改善IGT 合并NAFLD 患者临床症状，这与王莹等[14]研究结果具有相似性。本研究结果显示治疗后两组肝脏超声评分、肝脏脂肪含量及NFS 均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，提示调脂疏肝汤联合二甲双胍能降低肝脏脂肪含量，改善肝细胞脂肪变性或炎症。同时对IGT 合并NAFLD 患者血糖指标进行分析，本组研究结果显示治疗后两组FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均较治疗前低，且组间比较观察组均低于对照组，提示调脂疏肝汤联合二甲双胍能显著改善患者体内血糖水平，这与张文君等[15]研究结果一致。这是因为二甲双胍抑制肝糖原异生、改善组织对胰岛素敏感性，并可抑制食欲，降低消化系统摄取葡萄糖；同时现代药理学研究表明调脂疏肝方中黄芪可抑制肠道吸收糖原、党参抑制血糖升高与糖异生[16-17]。本组研究结果显示治疗后两组TC、TG、AST、ALT 均较治疗前低，且观察组均低于对照组，这与殷建敏等[18]研究结果相似。究其原因是因为二甲双胍可抑制胆固醇生物合成，降低体内TC、TG 合成，改善肝功能；现代药理学研究表明方中大黄可降酶、降脂；泽泻可阻滞脂蛋白于肝细胞中沉积，改善肝功能；郁金促进肝细胞再生，抑制肝细胞纤维化[19-20]。另本研究结果还显示两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这与林玺等[21]研究结果有所出入，分析原因是因为本研究为低样本、单中心研究，且研究时间较短，若扩大样本量、增长研究时间是否可将差异显著化有待考究。

综上所述，调脂疏肝汤联合二甲双胍治疗IGT合并NAFLD 患者效果确切，缓解患者临床症状，改善患者血糖水平与肝功能，安全性良好，可推广应用于临床。