参附注射液对脓毒症急性肾损伤患者容量反应性影响研究

周萍，陈志，李东东

（江西省人民医院1.肾内科；2.急诊科；3.老年医学科，南昌 330006）

脓毒症是由于致病菌毒素进入血液循环，激活内皮等机体防御系统，释放大量内皮素、细胞因子、补体等炎症介质所导致的全身炎症反应综合征。脓毒症常导致多器官功能衰竭，是造成重症患者发生急性肾损伤的常见原因。恰当的容量状态，良好的容量反应性是液体治疗的基本前提。而参附注射液能增强心排出量，扩张外周血管，改善组织灌注，改善脓毒症AKI患者容量反应性。本文通过临床随机对照实验观察参附注射液脓毒症急性肾损伤患者容量性的影响，评价参附注射液是否对脓毒症AKI患者容量反应性存在积极影响，从而为优化AKI患者的液体管理治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性单盲随机对照研究方法，选择2018年5月至2019年7月我院重症医学科及肾内科收治的脓毒症急性肾损伤患者。

1.1.1 入选标准 年龄≥18岁；符合脓毒症及KDIGO-AKI诊断标准，并排除其他导致AKI的病因；监测CVP（中心静脉压）、MAP（平均动脉压）、HR（心率）、CI（心输出量）；当患者存在至少一条指示提示组织灌注不良时进入研究：（1）需血管活性药物维持血压（多巴胺或去甲肾上腺素）；（2）心动过速（HR＞100次/分）；（3）乳酸＞2 mmol/L

1.1.2 排除标准 合并神经源性休克、脑血管意外、颅脑外伤患者；存在明确补液禁忌（明确心力衰竭、急性冠脉综合征、心源性休克和容量负荷过负荷的证据）；存在动、静脉置管禁忌症、抬腿禁忌症者；年龄＜18岁、妊娠、患者及家属拒绝置管等治疗；疾病终末期预计24小时内死亡的患者；中枢神经系统功能障碍；心动过缓或心脏传导阻滞；对参附注射液过敏者；慢性肾脏病。

1.1.3 伦理学 本研究方案符合医学伦理学标准，经医学伦理委员会批准（注册号：2015010001），所有入选者或家属均签署知情同意书。

1.2 分组及研究方法 按计算机产生的随机数字表将患者分为参附注射液组（A组，n=56）和安慰剂对照组（B组，n=52）。根据患者行PLR试验容量反应情况，将患者分为容量反应性阴性亚组（N）和阳性亚组（P），即AN亚组、AP亚组和BN亚组、BP亚组。将容量反应阴性患者（AN亚组、BN亚组）进行参附和安慰剂治疗及评估容量反应变化。参附给药方法：50 mL参附注射液（雅安三九药业有限公司生产,规格10 mL×5支，国药准字Z51020664）与250 mL 5%葡萄糖溶液充分稀释后静脉滴注给药，1次／d。安慰剂（5%葡萄糖）给药方法：5%葡萄糖溶液250 mL（四川科伦药业股份有限公司）静脉滴注给药，1次／d。对所有患者按照脓毒症休克指南给予相应治疗，并必要时选择CRRT血液净化治疗。

1.3 监测指标及方法 留置股动脉picco导管和中心静脉导管，持续监测患者血流动力学参数。PLR操作步骤：（1）患者半卧位，将床头抬高45°，床尾放平，稳定5分钟，记录3~5分钟时的血流动力学指标，每分钟记录1次，取平均值。（2）床头放平，抬高患者双下肢45°，双下肢抬高5分钟，记录3~5分钟时的血流动力学指标，每分钟记录1次，取平均值。每一次体位稳定5~10分钟，以PLR后CI增加≥10%容量反应阳性，＜10%为容量反应阴性。于首次PLR前（T1）、首次PLR（T2）、参附液注射液或安慰剂用药前（T3）、用药后（T4）；第2次PLR前（T5）、第2次PLR后（T6）、补液试验前（T7）、补液试验后（T8）时记录心率（HR）、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、心输出（CO）。

1.4 统计学分析 使用IBM SPSS 23.0软件进行数据分析，正态分布的计量资料以（±s）表示，采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以四分位间距表示M(Q1、Q2)表示，采用Mann-whitney U检验。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AN亚组和BN亚组患者一般基线资料比较AN亚组和BN亚组分别为24例和25例，两组患者年龄、性别、体重、身高、APACHII评分、动脉血乳酸浓度等基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），说明两亚组基线资料均衡，具有可比性。见表1。

表1 AN亚组和BN亚组患者一般基线资料比较

2.2 AN亚组和BN亚组患者不同时点血流动力学指标的比较 与T1时比较，T2时AN亚组和BN亚组CVP升高（P＜0.05）;与T3时比较，T4时AN亚组HR、CVP降低，MAP、CI升高（P＜0.05）；与T5时比较，T6时BN亚组CVP升高；与T7时比较，BN亚组CVP升高（P＜0.05）。与BN亚组比较，AN亚组T4、T6、T8时HR降低、CVP降低、MAP升高、CI升高（P＜0.05）。见表2。

表2 AN亚组和BN亚组患者不同时点血流动力学指标的比较（±s）

表2 AN亚组和BN亚组患者不同时点血流动力学指标的比较（±s）

注：HR为心率，CVP为中心静脉压，MAP为平均动脉压，CI为心排血指数；与T1时比较，aP＜0.05；与T3时比较，bP＜0.05；与T5时比较，cP＜0.05；与T7时比较，dP＜0.05；与AN亚组比较，eP＜0.05。

指标 组别 n HR(次/min)CVP(mmHg)MAP(mmHg)CI(L·min-1·m-2)AN亚组BN亚组AN亚组BN亚组AN亚组BN亚组AN亚组BN亚组24 25 24 25 24 25 24 25 T1 96.2±18.3 93.1±18.3 5.8±1.8 5.6±2.6 86.3±9.7 87.2±11.4 2.7±0.8 2.6±0.9 T2 T3 T4 T5 95.1±18.2 92.3±13.6 8.1±3.6a 8.3±2.5a 89.4±9.6 87.6±11.7 2.8±0.9 2.6±0.8 95.3±16.8 92.6±15.4 7.4±3.6 6.6±3.8 86.4±11.4 87.1±9.6 2.7±0.8 2.6±0.7 83.6±15.6b 94.3±16.2e 5.2±2.2b 7.0±3.1e 98.2±11.6b 86.1±10.3e 3.3±0.7b 2.5±0.7e 85.2±15.1 92.8±14.6 5.3±2.1 5.8±3.4 95.7±10.6 88.1±12.3 3.2±0.6 2.6±0.9 T6 82.3±13.8 93.8±13.2e 6.2±3.3 8.1±2.2ce 96.5±10.2 88.3±13.0e 3.3±0.5 2.7±0.7e T7 T8 83.2±14.1 94.3±14.8 5.4±3.3 7.2±3.8 95.2±10.2 86.2±10.8 3.2±0.7 2.5±0.6 86.4±12.6 97.3±12.3e 6.2±1.8 9.3±3.2de 98.2±13.4 87.4±10.4e 3.4±0.5 2.6±0.6e

2.3 AN亚组和BN亚组在给药前后容量反应的比较AN亚组和BN亚组在给予参附注射液和安慰剂后容量反应阳性分别为67%（16例）和8%（2例）。AN亚组在给药前后容量反应存在统计学差异（P＜0.01），BN亚组在给药前后容量反应无统计学差异表（P=0.49），见表3。

表3 各组给药前后容量反应比较

2.4 AN亚组与BN亚组在给药后容量反应的比较与BN组比较，AN组容量反应阳性率升高（P＜0.01），见表4。

表4 两组给药后容量反应性的比较

3 讨论

急性肾损伤可表现为多种原因所造成的肾功能急剧下降，是导致患者死亡的重要原因。根据AKI指南（KIDGO-AKI）定义[1]，约8%的住院患者，超过50%的危重患者合并有AKI，而罹患AKI并需要透析干预者占所有危重患者的5%，其病死率高达30%~60%[2],脓毒症及脓毒症休克是导致重症患者AKI最常见的原因[3]。脓毒症患者由于感染、应激等因素造成的有效循环血量绝对或相对不足常常可以导致组织器官低灌注，故而需要液体复苏治疗。良好的容量反应性是液体复苏的基本前提。临床研究证实，一部分患者对于液体复苏可能有反应，另外有50%重症患者容量无反应性，限制了液体复苏策略的实施[4]。对于无容量反应性的患者，过度的液体复苏可增加静水压，进一步加重肺水肿，中心静脉充血伴随肾脏后负荷和肾间质毛细血管净水压的升高，可能导致“充血性肾衰竭”[5]。对有感染性休克所致的AKI的回顾性队列研究发现，过高的静水压会增加AKI患者的病死率[6]。有鉴于容量反应性的重要临床意义和容量负荷过重带来的不良预后，深入研究容量反应性的影响因素，并针对性的预防和治疗，对于改善脓毒症AKI患者组织灌注并进一步改善其预后至关重要。

PLR通过抬高下肢可快速增加自体静脉回流和心脏病前负荷，是预测患者容量反应性简单实用的方法，对于指导液体复苏具有临床价值[7-9]。本研究通过PLR评估患者的容量反应性，结果表明67%的患者有容量反应性，可以认为对于合并感染性休克的AKI患者，恰当的评估其容量反应性，对于个体化选择不同的容量管理策略具有重要临床意义。

入住ICU的AKI患者常常由于感染，创伤性机械通气而处于强烈的反应中。在循环不稳定的时候外源性补充儿茶酚胺类血管活性药物对于维持血压和重要器官灌注具有重要意义。去甲肾上腺素是目前重症患者最常使用的血管活性药物，更是脓毒症休克的一线用药[10]，但使用去甲肾上腺素可能会降低患者容量反应性。去甲肾上腺素作用于外周阻力血管的a肾上腺素受体，引起心脏后负荷增加，使心功能从上升支达到平台支，容量反应性降低，同时，去甲肾上腺素还可针对静脉壁的a受体起激动作用，收缩静脉血管的同时，从静脉系统募集血液，增加静脉回流从而提高心输出量，进一步降低容量反应性[7]。

参附注射液组方来源于中国古方“参附汤”，组方中红参、附子能匡扶正气，畅达阳气，推动气血在经络中流畅运行，及时恢复阴阳平衡，具有回阳救逆，益气固脱之功效[11]。参附注射液的主要成分是人参皂苷及乌头类生物碱，其中去甲乌头碱是β受体激动剂，能增加心肌细胞内环磷腺苷（cAMP）的水平，抑制cAMP的降解，提高心肌细胞搏动频率和幅度，从而增加心肌收缩力，增加心排血量，升高血压。另外，有研究报道参附注射液促进前列腺素合成及释放，扩张外周血管，改善微循环和末梢循环，从而改善组织灌注[12]。本研究中显示参附组与安慰剂组比较，两组患者心率、心脏指数基线均无显著差异，参附组容量反应阳性率高于安慰剂组。说明参附注射患者血流动力学指标改善更显著，其能更有效地改善脓毒性休克患者血流灌注情况。

综上所述，参附注射液对于脓毒症急性肾损伤患者存在积极影响，可以优化脓毒症AKI患者液体管理，改善预后。